Bbs4，也称为Bardet-Biedl综合征4（Bardet-Biedl syndrome 4），是一种重要的基因，编码的蛋白质与原初纤毛的形成和功能密切相关。Bbs4基因的突变是导致人类遗传性疾病——Bardet-Biedl综合征（BBS）的原因之一。BBS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征包括视网膜营养不良、肥胖、多指、肾功能不全、学习困难和性腺功能减退等。BBS基因编码的蛋白质定位于纤毛和基体，并参与纤毛的生物合成和功能。突变导致纤毛缺陷，这在一定程度上解释了BBS中观察到的多效性影响。

Bbs4基因的突变已被证明会导致脂肪组织中的脂质代谢缺陷，从而影响能量平衡。脂肪组织在能量平衡的调节中起着核心作用，其中白色脂肪组织负责三酰甘油的储存，而棕色脂肪组织则专门用于能量消耗。棕色脂肪细胞功能的退化会导致肥胖和糖尿病等代谢并发症。这些疾病也是BBS的主要症状之一。BBS是一种原初纤毛功能障碍疾病，属于纤毛病的一类。原初纤毛是一种毛发状细胞器，参与细胞信号转导。BBSome是一种由多个Bbs基因产物组成的超复合物，定位于纤毛基体，并被认为是参与蛋白质向和从纤毛膜的转运。对全身Bbs4敲除小鼠进行的代谢挑战实验表明，慢性冷暴露揭示了敲除小鼠的冷耐受性差，同时也减轻了敲除小鼠在冷暴露前检测到的代谢病理标志物。肝三酰甘油含量在敲除小鼠中明显降低，而循环脂质升高，总体表明脂肪组织中脂质代谢缺陷导致了对系统性脂质动员的更高需求，以满足降低体温后的能量需求。这些发现共同表明Bbs4对于调节脂肪组织脂质代谢至关重要，可能成为治疗代谢疾病的一个潜在靶点[1]。

在Bbs4敲除小鼠模型中进行的基因表达分析揭示了与光感受器细胞丧失相关的基因表达变化。使用基因芯片对5个月大的Bbs4敲除小鼠视网膜进行差异基因表达分析，发现与对照相比，有354个探针差异表达。由于光感受器细胞丧失，许多与视力相关的转录本减少。在5个月大时，以及在BBS小鼠模型菌株中，从出生后第4周开始，观察到压力反应基因Edn2、Lcn2、Serpina3n和Socs3的表达增加。在出生后第2周，所有四个菌株的光感受器外核层中观察到凋亡活动爆发，在出生后第4到6周，外节高度紊乱。Bbs4敲除小鼠中光感受器的特异性丧失使我们能够确定一组在光感受器中优先表达的基因，这些基因在其他眼细胞类型中不表达。在年轻BBS动物模型眼中观察到的分子和形态变化表明，BBS蛋白在建立光感受器的正确结构和功能方面发挥着关键和早期的作用[2]。

Bbs4基因的突变已被证明会导致人类的肥胖综合征。BBS是一种异质性的常染色体隐性遗传病，其特征包括肥胖、色素性视网膜病变、多指、肾畸形、精神发育迟缓、性腺功能减退等。该病还与糖尿病、高血压和先天性心脏病相关。BBS在普通人群中的发病率很低（<1/100,000），但由于肥胖和糖尿病等表型的普遍性，人们对其基因的鉴定非常感兴趣。研究人员已经证明，BBS6是由基因MKKS突变引起的，这种突变也导致McKusick-Kaufman综合征（包括子宫积水、后轴多指和先天性心脏病）。MKKS与嗜热嗜热菌的α亚基具有序列同源性。研究人员最近鉴定了一个新的基因，该基因突变导致BBS2。BBS2蛋白与任何其他已知的伴侣蛋白或已知蛋白没有显著相似性。研究人员报告了BBS患者中一个新基因的定位克隆和突变鉴定，该基因被命名为BBS4[3]。

在中国的一个家庭中，研究人员发现了一个新的BBS4基因无义突变。BBS是一种遗传异质性疾病，关于中国人群中BBS的信息非常有限。这项研究的目的是确定一个中国汉族家庭中BBS的遗传原因。研究人员记录了4岁女性先证者和可用的家庭成员的临床数据。先证者通过Sanger测序对12个BBS致病基因（BBS1-BBS12）的142个外显子进行了突变筛选。先证者中检测到的变异在家庭成员中进一步得到了证实。研究人员在先证者中发现了一个新的BBS4基因外显子2中的纯合无义突变（c.70A>T，p.K24X）。这种突变体等位基因预测会导致BBS4蛋白N端的过早截断，并可能导致BBS4信使RNA的无义介导降解。先证者的父母和兄弟是该无义突变体的杂合子。在50个中国对照个体中未发现这种突变。研究人员还在先证者、她的父亲和她的兄弟中检测到BBS10基因中一个罕见的杂合错义单核苷酸多态性（SNP），命名为rs200718870。先证者的临床表现，包括非典型视网膜色素变性、脉络膜硬化、高度近视和早期肥胖，可能与BBS4基因中的这种突变有关。先证者的父亲还报告说，在童年时期手术切除了一个额外的手指。这项研究描述了一个中国家庭中BBS4基因的一个新的无义突变。这种纯合突变预测会完全阻止BBS4蛋白的合成。研究人员还在这家人中检测到了BBS10基因中一个罕见的杂合错义SNP，但没有找到足够的证据支持三等位基因遗传[4]。

挪威研究人员描述了BBS4基因突变患者的表型。研究人员检查了3对患有BBS的兄弟姐妹，在这些患者中发现了3种不同的BBS4基因突变，其中2个是纯合突变。所有患者的体重指数都有所增加。肥胖程度在不同家庭之间从轻度到重度不等。所有男性都有性腺功能减退。所有患者都有短指和类似的牙齿异常。多指存在于6个患者中的5个。额外指头的数量和位置即使在兄弟姐妹之间也有所不同。智力在不同家庭之间有所不同，4个个体的智力在正常范围内。一名男性患有脊髓狭窄和腿部轻瘫。4名患者血压升高，但只有1名患者肾功能受损。所有患者都有严重的视网膜色素变性，在儿童早期就出现。即使在晚期，视网膜色素沉着沉积也很少。BBS4突变患者的表型包括严重的视网膜色素变性、不同程度的肥胖、短指和不同程度的多指、小牙齿或无牙齿、性腺发育不良和心血管疾病。临床体征的组合在很大程度上独立于单个BBS4突变，并且即使在兄弟姐妹之间也可能有所不同。BBS4突变患者的眼底可能有一种特征性的外观[5]。

胰岛素可以调节Bbs4在脂肪生成过程中的表达。BBS是一种多效性常染色体隐性疾病，与明显的肥胖、对胰岛素抵抗和2型糖尿病的易感性增加有关。然而，BBS与糖尿病之间的联系是间接的还是直接的尚不清楚。脂肪生成和脂肪细胞功能受激素刺激的调节，胰岛素和胰岛素生长因子（IGF）在正常和受损条件下都发挥着重要作用。研究人员之前已经证明，在脂肪生成过程中，BBS基因的转录水平增强。这项研究的目的是研究胰岛素在BBS中的作用。通过在脂肪细胞中进行体外研究，其中Bbs4表达被沉默（SiBbs4）或过表达（OEBbs4），研究人员发现，胰岛素和IGF剂量和时间依赖性地降低BBS基因在脂肪生成过程中的转录和蛋白表达。在脂肪细胞中沉默Bbs4表达显著损害并降低了葡萄糖摄取。这种效应可以通过Bbs4过表达来逆转。抑制PI 3-激酶导致Bbs转录上调，这表明PI3K途径参与这些基因的调节。总的来说，研究人员证明胰岛素是Bbs1、2、4和6的直接调节因子。这种激素调节可能表明这些基因与肥胖和代谢综合征之间存在代谢联系[6]。

BBS4对于哺乳动物嗅觉纤毛中的纤毛内运输协调和基体数量至关重要。BBS是由编码一个或多个BBS蛋白的基因突变引起的。Bbs4的缺失会影响嗅觉纤毛化和嗅觉检测，但其细胞机制尚不清楚。研究人员报告说，Bbs4敲除小鼠的嗅觉感觉神经元（OSN）纤毛较短且较少，尽管保留了气味受体的定位。在Bbs4敲除的OSN纤毛中，研究人员观察到IFT-A/B颗粒运动的异步速率，表明IFT复合物转运失调。在OSN树突状结节中，基体是动态的，在新生纤毛生成后，外源表达的centrin-2和γ-微管蛋白被整合进来。重要的是，BBS4的缺失导致基体数量减少，与纤毛丧失无关。腺病毒表达BBS4恢复了OSN纤毛长度，足以重新建立嗅觉检测，但未能挽救纤毛和基体数量。这些结果提出了一个BBS4在OSNs中的多功能模型，包括纤毛内和纤毛周围的作用，可以解释嗅觉神经元中纤毛丧失和纤毛病表型的发生[7]。

在匈牙利普利犬品种中，研究人员发现了一种新的犬进行性视网膜萎缩形式与BBS4基因中的一个编码变异相关。进行性视网膜萎缩是犬类失明的常见原因，影响超过100个品种。它以视网膜中光感受器细胞的逐渐退化为特征，导致视力逐渐丧失。与人类视网膜色素变性相似，犬类疾病在临床上和遗传上都是异质的，其潜在原因尚不清楚。研究人员使用定位候选基因方法，使用14个家族样本的基因分型数据和两个先证者和两个亲本样本的全基因组测序数据（Illumina HiSeq 2000），在匈牙利普利犬品种中确定了可能的变异。在过滤高质量变异后，研究人员在BBS4基因的第2个外显子中识别出一个单一的无义SNP（c.58A > T，p.Lys20*）。这种等位基因与进行性视网膜萎缩高度相关（PCHISQ = 3.425e-14，n = 103），并且在匈牙利普利中与进行性视网膜萎缩完全分离。在人类中，BBS4已知会导致BBS，包括视网膜色素变性的表型。从观察到的编码变化来看，研究人员预计在受影响的犬中不会产生功能性的BBS4。研究人员发现，受影响的匈牙利普利犬的表型与Bbs4-null小鼠相似，包括肥胖和精子鞭毛缺陷。敲除小鼠无法形成精子鞭毛。在受影响的匈牙利普利犬中，精子鞭毛存在，然而，很大一部分精子在形态上异常，<5%具有运动能力。这表明BBS4对犬的鞭毛运动能力有贡献，但对鞭毛形成没有贡献。研究人员的结果表明，在大型动物模型中研究BBS是一个有希望的机会[8]。

人BBS4的异常表达可以挽救Bbs4-null小鼠中的BBS表型。BBS是一种遗传异质性的常染色体隐性遗传病，其特征包括肥胖、视网膜变性、多指、性腺功能减退和肾缺陷。最近的发现将这种疾病的病因与纤毛联系起来，并表明BBS蛋白参与转运各种纤毛货物蛋白。迄今为止，已经报道了17个不同的基因与BBS有关，其中BBS1是最常见的原因，其次是BBS10和BBS4。已知Bbs4小鼠模型可以模拟大多数人类BBS表型，并被用作BBS疾病模型。为了更好地了解BBS4在体内的定位、细胞功能和与其他蛋白质的相互作用，研究人员生成了一种转基因BBS4小鼠，表达由β-肌动蛋白启动子控制的人BBS4基因。该转基因在包括大脑、眼睛、睾丸、心脏、肾脏和脂肪组织在内的各种组织中表达。这些小鼠进一步与Bbs4-null小鼠杂交，以表达转基因。研究人员报告说，尽管转基因在组织中的表达存在差异，但人BBS4能够补充Bbs4的缺乏，并在Bbs4-null小鼠中挽救所有BBS表型。这些结果表明，基因疗法有可能治疗与BBS相关的表型，甚至可能治疗其他纤毛病[9]。

综上所述，Bbs4是一种重要的基因，编码的蛋白质与原初纤毛的形成和功能密切相关。Bbs4基因的突变是导致人类遗传性疾病——Bardet-Biedl综合征（BBS）的原因之一。BBS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征包括视网膜营养不良、肥胖、多指、肾功能不全、学习困难和性腺功能减退等。BBS基因编码的蛋白质定位于纤毛和基体，并参与纤毛的生物合成和功能。突变导致纤毛缺陷，这在一定程度上解释了BBS中观察到的多效性影响。Bbs4基因的突变已被证明会导致脂肪组织中的脂质代谢缺陷，从而影响能量平衡。胰岛素可以调节Bbs4在脂肪生成过程中的表达。BBS4对于哺乳动物嗅觉纤毛中的纤毛内运输协调和基体数量至关重要。在匈牙利普利犬品种中，研究人员发现了一种新的犬进行性视网膜萎缩形式与BBS4基因中的一个编码变异相关。人BBS4的异常表达可以挽救Bbs4-null小鼠中的BBS表型。Bbs4基因的突变已被证明会导致脂肪组织中的脂质代谢缺陷，从而影响能量平衡。胰岛素可以调节Bbs4在脂肪生成过程中的表达。BBS4对于哺乳动物嗅觉纤毛中的纤毛内运输协调和基体数量至关重要。在匈牙利普利犬品种中，研究人员发现了一种新的犬进行性视网膜萎缩形式与BBS4基因中的一个编码变异相关。人BBS4的异常表达可以挽救Bbs4-null小鼠中的BBS表型。