SETBP1，也称为SETBP1基因，编码一个转录因子（TF），参与各种细胞过程。SETBP1基因的变异与三种不同的疾病有关。种系变异导致罕见的儿科Schinzel Giedion综合征（SGS）和SETBP1单倍体不足症（SETBP1-HD），分别表现为严重的多系统异常，伴有神经退行性变或较轻的大脑表型，以及肌张力减退和斜视。SETBP1基因的体细胞变异与成人血液系统恶性肿瘤和其他组织癌症的发展有关[1]。

SETBP1基因和其已知的目标基因在31种成人人类组织中广泛表达。K-means聚类分析确定了SETBP1目标基因在组织中的三种不同的表达模式。对每个簇的功能富集分析（FEA）揭示了与转录调节、DNA结合和线粒体功能相关的基因集。SETBP1及其目标转录因子的TF活性分析揭示了组织特异性TF活性，强调了组织环境驱动调节的作用，并暗示了其在SETBP1相关疾病中的作用。此外，还提供了一个Shiny网络应用程序，以促进探索758个TF在人类组织中的TF活性。这项研究为了解31种非疾病人类组织中SETBP1表达和TF活性的景观提供了见解，并揭示了SETBP1及其目标基因的组织特异性表达和活性。结合我们构建的网络应用程序，我们的框架使研究人员能够生成关于组织背景在基因表达和TF活性在不同疾病环境中作用的相关假设[1]。

SETBP1基因变异与发育迟缓有关。拷贝数变异（CNVs）与许多神经认知障碍有关；然而，这些事件通常很大，并且潜在的致病基因尚不清楚。通过比较29,085名发育迟缓儿童和19,584名健康对照组，创建了一个扩展的CNV发病地图，确定了70个显著的CNVs。在4,716名发育迟缓或自闭症病例和2,193名对照组中重新测序了26个候选基因。CNV和单核苷酸变异（SNV）数据的综合分析确定了10个富集的潜在功能丧失基因。对受影响个体的一部分的随访确定了儿科疾病的新临床亚型以及与疾病相关CNVs的基因。这些遗传变化包括与智力障碍和表达性语言丧失相关的SETBP1单倍体不足，以及在自闭症、攻击性和复杂的神经精神特征个体中ZMYND11的截断。这种结合CNV和SNV的方法促进了新综合征的快速发现，并揭示了神经精神疾病中涉及的基因，尽管存在广泛的遗传异质性[2]。

SETBP1基因编码的SET结合蛋白1（SETBP1）是一种潜在的表观遗传调节因子，其热点突变防止泛素化降解，在预后不良的髓系恶性肿瘤中反复检测到。SETBP1的突变可能比野生型SETBP1具有更强的作用，而不是新形态功能。这表明SETBP1的定量控制失调会导致造血细胞的转化。然而，关于内源性SETBP1在恶性造血和正常造血中的作用知之甚少。因此，我们整合了原发AML和健康样本、癌细胞系和新生小鼠模型（Vav1-iCre；Setbp1fl/fl）的分析。尽管SETBP1在长期造血干细胞中表达，但在正常造血中SETBP1的耗尽最小程度地改变了自我更新、分化和体内重建。实际上，其丢失并未深刻改变转录或染色质可及性。此外，尽管AML中SETBP1 mRNA水平高与不良遗传和临床特征相关，但SETBP1对AML的发生或维持是必不可少的。与SETBP1突变仅限于髓系恶性肿瘤的证据相反，AML中未观察到对SETBP1 mRNA表达的依赖。这些意外结果揭示了尚未认识到的一种生理上非必需的基因，当蛋白质降解机制受损时，可以作为一种致癌基因发挥作用[3]。

髓系增生异常综合征（MDS）/髓系增生性肿瘤（MPN）重叠综合征是一类独特的肿瘤，发生在儿童和成人中。该类别包括5种肿瘤亚型：慢性髓系单核细胞白血病（CMML）、幼年髓系单核细胞白血病（JMML）、BCR-ABL1阴性非典型慢性髓细胞白血病（aCML）、MDS/MPN-环状铁粒幼细胞增多和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）和MDS/MPN-未分类（U）。细胞遗传学异常和体细胞拷贝数变异不常见；然而，>90%的患者携带基因突变。尽管没有单一的基因突变是特定疾病亚型的特征，但在适当的临床和组织学特征背景下，某些突变特征可用于建立诊断。在CMML中，TET2和SRSF2的突变共表达导致克隆性造血偏向单核细胞增多，随后获得驱动突变，包括ASXL1、NRAS和CBL，导致明显疾病。MDS/MPN-RS-T表现出SF3B1突变型MDS伴环状铁粒幼细胞增多（MDS-RS）的特征，随后获得信号突变，最常见的是JAK2V617F，导致血小板增多。JMML是唯一的儿科实体，是一种真正的RASopathy，其发生是由于致癌RAS通路的种系和体细胞突变。BCR-ABL1阴性aCML以中性粒细胞发育不良为特征，SETBP1和ETNK1突变丰富，而MDS/MPN-U是最不明确的，缺乏特征性突变特征。分子分析还提供预后信息，截断性ASXL1突变普遍有害，JMML中种系CBL突变显示自发缓解。某些病例的测序信息有助于识别潜在的靶向治疗（IDH1、IDH2和剪接突变），并且应成为这些肿瘤的诊断和管理的重要组成部分[4]。

SETBP1基因的变异对神经系统和癌症疾病有显著影响。SETBP1基因的变异与多种疾病有关，包括SGS、SETBP1-HD、血液系统恶性肿瘤和其他组织癌症。SETBP1基因的体细胞变异与成人血液系统恶性肿瘤和其他组织癌症的发展有关。SETBP1基因和其已知的目标基因在31种成人人类组织中广泛表达。SETBP1基因的变异与发育迟缓有关。SETBP1基因编码的SET结合蛋白1（SETBP1）是一种潜在的表观遗传调节因子，其热点突变防止泛素化降解，在预后不良的髓系恶性肿瘤中反复检测到。SETBP1基因的变异对神经系统和癌症疾病有显著影响。SETBP1基因的变异与多种疾病有关，包括SGS、SETBP1-HD、血液系统恶性肿瘤和其他组织癌症。SETBP1基因的体细胞变异与成人血液系统恶性肿瘤和其他组织癌症的发展有关。SETBP1基因和其已知的目标基因在31种成人人类组织中广泛表达。SETBP1基因的变异与发育迟缓有关。SETBP1基因编码的SET结合蛋白1（SETBP1）是一种潜在的表观遗传调节因子，其热点突变防止泛素化降解，在预后不良的髓系恶性肿瘤中反复检测到。