智鼠故事 
C57BL/6JCya-Zmpste24em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Zmpste24-flox
产品编号：
S-CKO-07362
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Zmpste24-flox mice (Strain S-CKO-07362) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Zmpste24em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-230709-Zmpste24-B6J-VA
产品编号
S-CKO-07362
基因名
Zmpste24
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
MADB；FACE1；STE24；Face-1；Ste24p；D030046F19；A530043O15Rik
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1890508 Mutants are deficient in proteolytic processing of prelamin A and display many abnormalities including retarded growth, bone fragility, hair loss, cardiomyopathy, muscular dystrophy and lipodystrophy. Most die prematurely, but some survive and reproduce.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Zmpste24位于小鼠的4号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Zmpste24基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Zmpste24-flox小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）利用基因编辑技术构建的条件性基因敲除小鼠。该模型基于小鼠Zmpste24基因（NCBI参考序列：NM_172700；Ensembl：ENSMUSG00000043207），该基因位于小鼠4号染色体上。Zmpste24基因由10个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TGA终止密码子在10号外显子（转录本Zmpste24-201：ENSMUST00000058754）。在Zmpste24基因中，第四号至6号外显子被选为条件性敲除区域（cKO区域），该区域包含412个碱基对的编码序列。删除该区域将导致小鼠Zmpste24基因功能的丧失。为了构建目标载体，赛业生物（Cyagen）利用PCR技术，以BAC克隆RP23-57G24为模板，生成了同源臂和cKO区域。出生的小鼠将进行PCR和测序分析以进行基因型鉴定。
携带敲除等位基因的小鼠在蛋白质水解加工前体蛋白Lamin A方面存在缺陷，并表现出多种异常，包括生长迟缓、骨脆性、脱发、心肌病、肌肉萎缩和脂肪萎缩。大多数携带敲除等位基因的小鼠会早死，但一些小鼠能够存活并繁殖。敲除第四号至6号外显子会导致基因移码，并覆盖28.91%的编码区域。第五号内含子的大小为3883个碱基对，用于5'-loxP位点的插入，第六号内含子的大小为6514个碱基对，用于3'-loxP位点的插入。有效的cKO区域大小约为3.1千碱基对。该策略是基于现有数据库中的遗传信息设计的。由于生物过程的复杂性，目前的技术水平无法预测loxP插入对基因转录、RNA剪接和蛋白质翻译的影响。Zmpste24-flox小鼠模型可用于研究Zmpste24基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
ZMPSTE24，也称为锌金属蛋白酶STE24样，是一种重要的核支架蛋白前体 prelamin A 加工酶。它负责将 prelamin A 的 C 端 15 个氨基酸序列切割，从而产生成熟的核支架蛋白 lamin A。ZMPSTE24 在维持核结构、调控基因表达和细胞周期等方面发挥重要作用。ZMPSTE24 缺陷会导致多种疾病，包括 Hutchinson-Gilford 早衰综合征（HGPS）、颏面骨发育不良型 B（MAD-B）和限制性皮肤病（RD）等。
HGPS 是一种罕见的遗传性疾病，患者表现出严重的早衰症状，如骨质疏松、动脉粥样硬化等。HGPS 的主要原因是 LMNA 基因突变导致 prelamin A 处理障碍，进而导致 prelamin A 在细胞内积累。ZMPSTE24 缺陷也会导致 MAD-B 和 RD 等疾病，这些疾病具有与 HGPS 相似的特征，如骨质疏松、皮肤松弛等。ZMPSTE24 缺陷导致的疾病严重程度与 ZMPSTE24 剩余的酶活性相关，酶活性越低，疾病越严重[5]。
ZMPSTE24 缺陷会导致细胞衰老和坏死，这与 RIPK1 信号通路有关。研究发现，ZMPSTE24 缺陷细胞中，RIPK1 被募集到核内，并激活 RIPK3 和 MLKL，导致核膜破裂和细胞坏死。这种细胞坏死途径与经典的坏死不同，被称为非经典的核坏死。RIPK1 作为一种重要的炎症信号分子，在许多疾病中发挥作用，包括癌症、自身免疫性疾病等。因此，ZMPSTE24 缺陷导致的核坏死通路可能是治疗相关疾病的新靶点[1]。
ZMPSTE24 缺陷还会导致骨关节炎的发生。研究发现，ZMPSTE24 缺陷小鼠表现出骨关节炎的症状，如软骨退变、细胞衰老等。ZMPSTE24 缺陷会影响软骨细胞的代谢和增殖，并促进细胞衰老。此外，ZMPSTE24 缺陷还会影响表观遗传调控，如 H3K27me3 的上调，进而影响基因表达。这些发现为骨关节炎的治疗和预防提供了新的思路和策略[2]。
ZMPSTE24 缺陷还会影响代谢相关疾病的发生，如高甘油三酯血症和代谢综合征。研究发现，ZMPSTE24 缺陷会导致 prelamin A 处理障碍，进而影响脂代谢和胰岛素敏感性。此外，ZMPSTE24 缺陷还会导致 DNA 损伤反应延迟，增加基因组不稳定性，从而增加癌症的发生风险。这些发现表明，ZMPSTE24 缺陷在多种疾病中发挥作用，包括早衰、骨关节炎、代谢相关疾病和癌症等[3,4]。
综上所述，ZMPSTE24 是一种重要的核支架蛋白前体 prelamin A 加工酶，在维持核结构、调控基因表达和细胞周期等方面发挥重要作用。ZMPSTE24 缺陷会导致多种疾病，包括早衰、骨关节炎、代谢相关疾病和癌症等。ZMPSTE24 缺陷导致的疾病严重程度与 ZMPSTE24 剩余的酶活性相关，酶活性越低，疾病越严重。ZMPSTE24 缺陷还会影响 RIPK1 信号通路，导致非经典的核坏死。此外，ZMPSTE24 缺陷还会影响软骨细胞的代谢和增殖，并促进细胞衰老。这些发现为相关疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Yang, Yuanxin, Zhang, Jian, Lv, Mingming, Yuan, Junying, Xu, Daichao. 2024. Defective prelamin A processing promotes unconventional necroptosis driven by nuclear RIPK1. In Nature cell biology, 26, 567-580. doi:10.1038/s41556-024-01374-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38538837/
2. Suo, Jinlong, Shao, Rui, Yang, Ruici, Zheng, Xianyou, Zou, Weiguo. 2023. Accelerated aging in articular cartilage by ZMPSTE24 deficiency leads to osteoarthritis with impaired metabolic signaling and epigenetic regulation. In Cell death & disease, 14, 336. doi:10.1038/s41419-023-05856-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37217512/
3. Lee, Ju Hwa, Yoo, Nam Jin, Kim, Min Sung, An, Chang Hyeok, Lee, Sug Hyung. 2016. Mutational and expressional alterations of ZMPSTE24, DNA damage response-related gene, in gastric and colorectal cancers. In Pathology, research and practice, 212, 1113-1118. doi:10.1016/j.prp.2016.10.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27729169/
4. Le Collen, Lauriane, Desgrouas, Camille, Lukas Croisier, Céline, Froguel, Philippe, Bonnefond, Amélie. . Rare ZMPSTE24 variants increase risk of hypertriglyceridemia and metabolic syndrome. In European journal of endocrinology, 192, 240-247. doi:10.1093/ejendo/lvaf031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39993161/
5. Barrowman, Jemima, Wiley, Patricia A, Hudon-Miller, Sarah E, Hrycyna, Christine A, Michaelis, Susan. 2012. Human ZMPSTE24 disease mutations: residual proteolytic activity correlates with disease severity. In Human molecular genetics, 21, 4084-93. doi:10.1093/hmg/dds233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718200/
