SLC22A4，也称为有机阳离子转运蛋白1（OCTN1），是一种在人体内广泛表达的转运蛋白。它属于大型溶质转运蛋白家族22A成员，负责运输各种有机阳离子，如乙基吗啡、烟碱、胆碱等。SLC22A4在多种生理和病理过程中发挥重要作用，包括药物代谢、神经递质转运、细胞信号传导等。

SLC22A4在脑功能中起着关键作用。研究表明，SLC22A4负责将一种天然存在的抗氧化剂——麦角硫因（ERGO）转运到脑细胞中。ERGO是一种亲水性极强的物质，但通过SLC22A4的介导，它可以轻松地从胃肠道吸收并分布到包括大脑在内的各个器官。在脑细胞中，SLC22A4存在于神经元、神经干细胞和小胶质细胞中。研究发现，OCTN1基因敲除小鼠的大脑中没有ERGO，这表明SLC22A4在ERGO的脑内转运中起着至关重要的作用。ERGO及其转运蛋白在脑功能中可能起着关键作用，因为它具有抗氧化活性，并可能促进神经发生和神经元成熟。口服ERGO在小鼠中具有抗抑郁作用，并且重复口服ERGO和含有ERGO的食物提取物片剂可以增强小鼠和人类的记忆力。此外，ERGO还可以保护小鼠免受压力引起的睡眠障碍和β-淀粉样蛋白引起的神经元损伤。这些研究结果表明，ERGO和SLC22A4在脑功能中可能具有重要的生理作用和治疗价值[1]。

SLC22A4基因的变异与遗传性非综合征型听力损失有关。在北非的一个大家庭中，通过全基因组连锁分析和外显子测序，研究人员发现SLC22A4基因的p.C113Y错义变异是导致常染色体隐性感音神经性听力损失（ARSNHL）的最可能原因。该变异位于染色体5上的一个独特的显著连锁区域内。虽然该变异存在于所有六名受影响的个体中，但也存在于一个听力正常的兄弟姐妹中，这表明该变异存在不完全外显性。此外，该变异在来自大中东地区变体组研究队列的约1000个个体中以及来自同一地区的另外七名耳聋患者中均未发现。这项研究首次独立地证实了SLC22A4在ARSNHL中的作用，突出了该基因及其p.C113Y突变在北非人群中的重要性[2]。

SLC22A4在健康老龄化中可能发挥着重要作用。麦角硫因是一种在蘑菇和发酵食品中含量丰富的天然氨基酸和硫醇抗氧化剂。人体和动物通过SLC22A4转运蛋白的pH依赖性活性从饮食中获取麦角硫因。SLC22A4转运蛋白还参与肾脏中麦角硫因的重吸收，在动物和人体中观察到对麦角硫因的强烈吸收和保留。麦角硫因能够清除多种活性氧和氮物质，具有金属络合特性，并可能直接调节核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）的活性。虽然SLC22A4基因的遗传敲除并不致命，但它增加了多种生物体对氧化应激、损伤和炎症的敏感性，这与大量临床前数据一致，表明麦角硫因的生理功能是作为细胞抗氧化剂和细胞保护剂。在人类中，随着年龄的增长，血液中的麦角硫因水平下降，麦角硫因水平较低与认知能力下降速度较快相关。相反，血浆中麦角硫因水平较高与心血管疾病死亡率和总体死亡率显著降低相关。这些研究表明，饮食中的麦角硫因可能在健康老龄化和预防心血管代谢疾病中发挥着重要作用[3]。

SLC22A4基因多态性与类风湿性关节炎（RA）在中国人群中的发病风险相关。先前的研究表明，SLC22A4基因中的单核苷酸多态性（SNPs）与日本人群中的RA相关，但与欧洲人群无关。一项研究进一步调查了SLC22A4基因多态性，特别是slc2F1/slc2F2，与RA在中国人群中的相关性。该研究对95名RA患者和65名健康对照进行了slc2F1-G/A和slc2F2-C/T多态性的基因分型。结果显示，两组在这些多态性的基因型分布上存在显著差异。此外，slc2F1 A等位基因和slc2F2 T等位基因的存在分别使抗环瓜氨酸肽（CCP）阳性的风险增加了1.93倍和2.14倍。这项研究表明，SLC22A4基因多态性在中国人群的RA发病机制中起着重要作用[4]。

SLC22A4和ID3在缺血性卒中（IS）的免疫相关特征中发挥作用。缺血性卒中是一种可能导致各种免疫事件的疾病。然而，IS的精确免疫相关机制尚未系统阐明。一项研究旨在使用机器学习和动物实验以及单细胞分析来识别免疫相关特征。研究人员筛选了24个差异表达基因（DEGs），并使用最小绝对收缩和选择操作（LASSO）回归、支持向量机（SVM）和免疫相关基因之间的综合策略来识别可能与IS发展相关的免疫相关特征。此外，他们使用CIBERSORT算法探索了免疫浸润。最后，他们在小鼠脑组织和单细胞分析中进行了验证。他们确定了24个DEGs以供进一步分析。通过综合策略，ID3和SLC22A4被确定为更好的免疫相关特征。RT-qPCR、蛋白质印迹和免疫荧光显示，在中脑动脉闭塞组中，ID3的表达显著降低，而SLC22A4的表达显著增加。单细胞分析显示，在中脑动脉闭塞组中，ID3主要集中于内皮_2细胞中，而SLC22A4主要集中于星形胶质细胞中。CIBERSORT分析发现，IS患者的免疫浸润水平发生了显著变化。这项研究关注了卒中后的免疫相关特征，ID3和SLC22A4可能是促进卒中后功能恢复的新治疗靶点。此外，ID3和SLC22A4与免疫细胞的相关性可能是卒中后免疫治疗的新方向[5]。

SLC22A4基因多态性与中国汉族人群2型糖尿病的风险相关。一项研究调查了SLC22A1和SLC22A4基因多态性与中国汉族人群2型糖尿病遗传易感性的关系。研究组包括110名中国汉族2型糖尿病患者，对照组包括110名健康志愿者。研究人员检测了SLC22A1基因rs628031和rs2282143位点和SLC22A4基因rs2073838和rs272893位点的多态性。两组在SLC22A1基因rs628031和rs2282143位点的基因型分布上存在统计学上的显著差异（p < 0.05）。研究组SLC22A1基因rs628031位点的A等位基因频率和rs2282143位点的T等位基因频率高于对照组（p < 0.05）。rs272893位点的基因型分布也显示两组之间存在显著差异（p < 0.05），而SLC22A4基因rs2073838位点则没有显著差异（p > 0.05）。2型糖尿病患者SLC22A1基因rs628031和rs2282143位点和SLC22A4基因rs272893位点的多态性表明，这些基因座突变增加了中国汉族患者患2型糖尿病的风险[6]。

SLC22A4基因与败血症中中性粒细胞胞外陷阱（NETs）相关治疗靶点的鉴定有关。败血症相关损伤已成为重症监护病房非心脏患者死亡的主要原因，但其潜在的病理生理机制尚不清楚。第三版国际败血症和败血性休克共识定义（SEPSIS-3）强调了感染引起的器官功能障碍。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）可引起炎症，在败血症器官衰竭中发挥着关键作用；然而，NETs相关基因在败血症中的作用尚不清楚。一项研究旨在使用机器学习识别与败血症相关的关键NETs相关基因。研究人员从GEO数据库下载了包含770名败血症患者和54名健康对照的数据集GSE65682和GSE145227，并将它们分为训练集和验证集。他们确定了差异表达基因（DEGs），并进行了加权基因共表达网络分析（WGCNA）。机器学习方法被应用于识别关键基因，并用于构建功能网络。他们筛选出了与败血症的诊断和生存相关的关键基因。最后，他们收集了小鼠和人类的血液样本进行RT-qPCR验证和流式细胞术分析。他们测量了多器官损伤、细胞凋亡和NETs的表达，以评估硫磺素（SFN）的效果。对获得的DEGs和WGCNA筛选出的3396个基因进行了分析，并在3个模块中筛选出7个基因（S100A12、SLC22A4、FCAR、CYBB、PADI4、DNASE1、MMP9）。在这些基因中，CYBB和FCAR是败血症患者不良生存的独立预测因子。SFN的给药显著减轻了小鼠肺部的NETs表达和损伤，并伴随着全血CYBB mRNA水平的升高。CYBB和FCAR可能是败血症患者生存的可靠生物标志物，也是败血症治疗的潜在靶点。SFN显著减轻了NETs相关器官损伤，表明通过靶向CYBB具有治疗潜力[7]。

SLC22A4和SLC22A5基因多态性与中国汉族人群克罗恩病（CD）的易感性相关。最近的全基因组研究表明，SLC22A4和SLC22A5基因中的两个单核苷酸多态性（SNP）与CD易感性相关。一项研究评估了这两个SNP和SLC22A4和SLC22A5中的外显子变异是否与中国汉族人群的CD易感性相关。研究组包括180名CD患者，对照组包括180名健康对照。研究人员使用直接测序方法对这些基因中的两个阳性位点和SNP进行了基因分型。在他们的病例对照研究中，无论是单个SNP还是任何单倍型都与CD相关。与高加索人群相比，SLC22A4和SLC22A5基因在中国汉族人群的CD易感性中不太可能发挥重要作用[8]。

SLC22A4和RUNX1是RA易感基因。最近的研究表明，SLC22A4和RUNX1与RA相关。SLC22A4是一种有机阳离子转运蛋白，其生理功能尚不清楚。RUNX1是一种造血转录调节因子，已被证明与急性髓细胞性白血病有关。据报道，RUNX1与RA的相关性可能是由于其调节SLC22A4的表达。由于SLC22A4的生理功能尚不清楚，需要进一步研究SLC22A4如何影响RA的易感性。尽管RUNX1与RA的相关性已被确定为SLC22A4表达的调节因子，但RUNX1可能是自身免疫的关键分子，因为它已被报道与系统性红斑狼疮和银屑病等其他自身免疫性疾病相关[9]。

SLC22A4、SLC22A5和CARD15基因突变在匈牙利儿童克罗恩病（CD）患者中的发生率。为了研究常见NOD2/CARD15易感变异和OCTN阳离子转运蛋白基因的两个功能多态性在匈牙利儿童CD患者中的频率，研究人员对19名无关儿童和55名无关成人CD患者以及49名健康对照进行了研究。他们对这些基因的特定区域进行了直接测序，以对三个常见的CD相关CARD15变异（Arg702Trp、Gly908Arg和1007finsC改变）以及SLC22A4 1672C-->T和SLC22A5 -207G-->C突变进行基因分型。在儿童中，至少存在一个CARD15突变的比例为52.6%，在成人中为34.5%，而在对照组中为14.3%。令人惊讶的是，与成人患者相比，儿童患者检测到明显不同的突变谱。在儿童组中，G908R和1007finsC变异的比例分别为18.4%和21.1%，而在成人中分别为1.82%和11.8%，在对照组中分别为1.02%和3.06%。R702W等位基因在成人中的含量增加了约两倍，而在儿童组中只有约64%的对照组（成人中为9.09%，儿童患者中为2.63%，对照组中为4.08%）。与对照相比，在患者组中未观察到OCTN变异的积累。在匈牙利儿童CD人群中，NOD2/CARD15易感变异的频率很高，并且与成人CD患者相比，其谱系存在差异，而SLC22A4和SLC22A5突变筛查的结果并不支持这些基因型携带者必然易感CD的假设[10]。

综上所述，SLC22A4基因在多种生理和病理过程中发挥着重要作用。它在脑功能中起着关键作用，负责将麦角硫因转运到脑细胞中，这可能对脑功能产生重要影响。SLC22A4基因的变异与遗传性非综合征型听力损失、类风湿性关节炎和2型糖尿病等疾病相关。此外，SLC22A4在缺血性卒中和败血症的免疫相关特征中也发挥作用。这些研究表明，SLC22A4基因在多种疾病的发生和发展中起着重要作用，可能成为疾病治疗和预防的潜在靶点。