智鼠故事 
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Ces1c-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
carboxylesterase 1C
基因别称
Ces-N，Ee-1，Ee1，Es-4，Es-N，Es1，Es4，EsN，PESN
染色体号
Chr 8 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_007954 | Ensembl: ENSMUST00000034189
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~1.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:95420Mice homozygous for a knock-out allele exhibit protection against nerve agents such as chlorpyrifos and chlorpyrifos oxon but increased sensitivity to soman coumarin.
基因Ces1c，即carboxylesterase 1c，是一种在哺乳动物肝脏和血浆中发现的酯酶，它参与多种生理和病理过程。Ces1c主要在肝脏中表达，其功能包括催化脂质代谢、药物代谢和内源性脂质的转化。Ces1c在调节胆汁酸（BAs）水平中具有重要作用，胆汁酸是一类由肠肝循环产生的复杂激素，它们控制着全身的代谢过程。此外，Ces1c还参与药物代谢，影响药物的生物利用度和毒性。
在Li等人（2022）的研究中，通过整合系统分析，发现Ces1c是血浆牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）水平的一个遗传决定因素。TUDCA是一种具有已知疾病预防作用的胆汁酸种类。研究结果表明，Ces1c的表达与血浆TUDCA水平之间存在关联，这种关联在独立的实验和Ces1c敲除小鼠模型中得到验证。这些数据为理解胆汁酸作为代谢特征的确定因素的生理重要性提供了一个独特的资源，并突出了CES1C作为血浆TUDCA水平的主要调节因子[1]。
Gan等人（2023）的研究发现，Ces1c/d/e基因的自然缺失对药物和脂质代谢及稳态有显著影响。Ces1c/d/e-/-小鼠在中等脂肪饮食下表现出较高的体重，并在性腺白色脂肪组织中表现出轻度炎症，棕色脂肪组织中脂质负荷增加。在高脂肪饮食下，Ces1c/d/e缺失的小鼠更易发展为肥胖、脂肪肝、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，并在性腺白色脂肪组织中表现出严重的炎症和棕色脂肪组织中脂质负荷增加。这些发现表明Ces1c/d/e缺失会加剧代谢综合征的发展[2]。
Wen等人（2019）的研究表明，环境污染物全氟辛酸（PFOA）通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）来调节肝Ces的表达和功能。在PPARα缺失小鼠中，PFOA上调了Ces1c、1d、1g、2a、2b和2e mRNA以及Ces2蛋白的表达，这表明PFOA可能通过其他核受体，如组成性雄烷受体（CAR）和孕烷X受体（PXR），来调节Ces的表达[3]。
Ramirez等人（2021）的研究发现，N-乙酰转移酶2（NAT2）基因的多态性会影响表皮生长因子受体抑制剂rociletinib的体外代谢。研究结果表明，NAT2和CES2参与了rociletinib的代谢过程，NAT2的多态性可能会改变患者对药物的暴露量。慢速NAT2乙酰化者可能会对M502和M460的暴露量更高，从而增加患高血糖和QTc延长的风险[4]。
Chen等人（2018）的研究发现，二甲双胍可能会影响肝基因的表达，尤其是与脂质和胆固醇代谢相关的基因。Ces1C和Cyp7a1可能是肝脏中的新型治疗靶基因，参与二甲双胍的降糖作用[5]。
Smolak等人（2024）的研究发现，结构新颖的NOD样受体含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）抑制剂NT-0796在人类单核细胞中的抑制活性高于其对应的酸。这种增加归因于酯类药物在细胞穿透性方面的优势，并且一旦内化，酯类药物就会被酯酶-1（CES-1）代谢。小鼠巨噬细胞不表达CES-1，因此NT-0796在这些细胞中无效。为了创建一个更类似于人类的模型，研究者们创建了一种小鼠系，其基因组被修改，移除了Ces1c，并用人类CES-1基因替换了这段DNA，由单核吞噬细胞特异性启动子驱动。研究结果表明，人类CES-1的存在增强了NT-0796在单核细胞/巨噬细胞中抑制NLRP3活化的能力，无论是在体外还是体内。由于NLRP3广泛表达于单核细胞/巨噬细胞中，这些细胞中CES-1的共存为精确地将酯类药物NLRP3抑制剂导向目标细胞提供了一个独特的机会[6]。
Zhu等人（2021）的研究发现，水苏糖可以有效地抑制耐万古霉素肠球菌（VRE）的定植，并可能通过改变微生物群的组成来影响基因表达。水苏糖处理增加了VRE感染小鼠中TNF和IL-17信号通路相关基因的表达。水苏糖处理还上调了Hsd17b14、Cyp3a44、Arg1的表达，下调了Pnliprp2、Ces1c、Pla2g4c等代谢途径相关基因的表达。这些结果表明，水苏糖可能通过调节微生物群和基因表达来影响VRE的定植和宿主代谢[7]。
Tang等人（2014）的研究发现，P-糖蛋白（P-glycoprotein）、细胞色素P450 3A（CYP3A）和血浆酯酶决定了mTOR抑制剂依维莫司（Afinitor）在血液和大脑中的分布。在P-glycoprotein和CYP3A缺失小鼠中，依维莫司的口服生物利用度和大脑积累量显著增加。在体外实验中，依维莫司在野生型小鼠血浆中迅速降解，但在缺失小鼠血浆中未降解。血浆酯酶1c（Ces1c）在缺失小鼠的肝脏中高度上调，并且血浆Ces1c可能通过结合和稳定依维莫司来保护其免受降解。依维莫司还显著抑制了小鼠血浆酯酶对伊立替康和硝基苯乙酸的降解。这些结果表明，Ces1c可能在依维莫司的稳定性和生物利用度中发挥重要作用[8]。
de Vries等人（2021）的研究发现，CRISPR-Cas9编辑的CSE1和CSE2在杨树（Populus tremula × P. alba）的木质素生物合成中具有重要作用和部分冗余。CSE1和CSE2是木质素生物合成途径中的关键酶，它们将咖啡酰莽草酸转化为咖啡酸。CSE1和CSE2的表达在单倍体和双倍体突变体中相似，但两者都不是完全冗余的，因为单倍体突变体会积累咖啡酰莽草酸。相比之下，双倍体突变体的木质素含量降低了35%，并伴随着生长减慢。这些结果表明，CSE是改善植物生物炼制性能的有希望的目标[9]。
Duysen等人（2011）的研究发现，血浆酯酶ES1缺失小鼠对神经毒剂沙林具有更高的敏感性。ES1-/-小鼠的血浆中检测不到酯酶活性，但组织中的酯酶活性正常。纯合子ES1-/-小鼠和野生型同窝小鼠接受了3 mg/kg的神经毒剂模型化合物（沙林香豆素）。这种剂量使两种基因型都中毒，但只有ES1-/-小鼠死亡。这表明血浆酯酶可以保护机体免受高毒性有机磷酸酯化合物的毒性作用。ES1-/-小鼠应该是测试高毒性神经毒剂和评估保护策略的有效模型[10]。
综上所述，基因Ces1c在调节胆汁酸水平、药物代谢和脂质代谢中发挥着重要作用。Ces1c的表达和功能受到多种因素的调节，包括饮食、环境和遗传因素。Ces1c的缺失或变异可能会影响个体的代谢和健康状况，并增加患代谢综合征和药物毒性的风险。因此，Ces1c是一个重要的研究靶点，对于理解代谢疾病和药物代谢的机制具有重要意义。
参考文献：
1. Li, Hao, Perino, Alessia, Huang, Qingyao, Auwerx, Johan, Schoonjans, Kristina. 2022. Integrative systems analysis identifies genetic and dietary modulators of bile acid homeostasis. In Cell metabolism, 34, 1594-1610.e4. doi:10.1016/j.cmet.2022.08.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36099916/
2. Gan, Changpei, Wang, Jing, Wang, Yaogeng, Beijnen, Jos H, Schinkel, Alfred H. 2023. Natural deletion of mouse carboxylesterases Ces1c/d/e impacts drug metabolism and metabolic syndrome development. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 164, 114956. doi:10.1016/j.biopha.2023.114956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37267638/
3. Wen, Xia, Baker, Angela A, Klaassen, Curtis D, Richardson, Jason R, Aleksunes, Lauren M. 2019. Hepatic carboxylesterases are differentially regulated in PPARα-null mice treated with perfluorooctanoic acid. In Toxicology, 416, 15-22. doi:10.1016/j.tox.2019.01.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30685356/
4. Ramirez, Jacqueline, House, Larry K, Ratain, Mark J. 2021. Influence of N-acetyltransferase 2 gene polymorphisms on the in vitro metabolism of the epidermal growth factor receptor inhibitor rociletinib. In British journal of clinical pharmacology, 87, 4313-4322. doi:10.1111/bcp.14848. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33818816/
5. Chen, Yitao, Wu, Yangsheng, Yang, Yuanxiao, Zhou, Xiaojie, Li, Changyu. 2018. Transcriptomic and proteomic analysis of potential therapeutic target genes in the liver of metformin‑treated Sprague‑Dawley rats with type 2 diabetes mellitus. In International journal of molecular medicine, 41, 3327-3341. doi:10.3892/ijmm.2018.3535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29512687/
6. Smolak, Pamela, Nguyen, MyTrang, Diamond, Christine, Koller, Beverly H, Gabel, Christopher A. 2024. Target Cell Activation of a Structurally Novel NOD-Like Receptor Pyrin Domain-Containing Protein 3 Inhibitor NT-0796 Enhances Potency. In The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 388, 798-812. doi:10.1124/jpet.123.001941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38253384/
7. Zhu, Siyi, Li, Xianping, Song, Liqiong, Wu, Dayong, Ren, Zhihong. 2021. Stachyose inhibits vancomycin-resistant Enterococcus colonization and affects gut microbiota in mice. In Microbial pathogenesis, 159, 105094. doi:10.1016/j.micpath.2021.105094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34280500/
8. Tang, Seng Chuan, Sparidans, Rolf W, Cheung, Ka Lei, Beijnen, Jos H, Schinkel, Alfred H. 2014. P-glycoprotein, CYP3A, and plasma carboxylesterase determine brain and blood disposition of the mTOR Inhibitor everolimus (Afinitor) in mice. In Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 20, 3133-45. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24727322/
9. de Vries, Lisanne, Brouckaert, Marlies, Chanoca, Alexandra, Vanholme, Ruben, Boerjan, Wout. 2021. CRISPR-Cas9 editing of CAFFEOYL SHIKIMATE ESTERASE 1 and 2 shows their importance and partial redundancy in lignification in Populus tremula × P. alba. In Plant biotechnology journal, 19, 2221-2234. doi:10.1111/pbi.13651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34160888/
10. Duysen, Ellen G, Koentgen, Frank, Williams, Gareth R, Cerasoli, Douglas M, Lockridge, Oksana. 2011. Production of ES1 plasma carboxylesterase knockout mice for toxicity studies. In Chemical research in toxicology, 24, 1891-8. doi:10.1021/tx200237a. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21875074/
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