智鼠故事 
C57BL/6JCya-Mplem1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Mpl-KO
产品编号：
S-KO-15803
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Mpl-KO mice (Strain S-KO-15803) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Mplem1/Cya
品系编号
KOCMP-17480-Mpl-B6J-VA
产品编号
S-KO-15803
基因名
Mpl
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
CD110；TPO-R；c-mpl；hlb219
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:97076 Mice homozygous for targeted mutations at this locus are unable to produce normal amounts of megakaryocytes and platelets.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
在研小鼠
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Mpl位于小鼠的4号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Mpl基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Mpl-KO小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的全身性基因敲除小鼠。Mpl基因位于小鼠4号染色体上，由12个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TGA终止密码子在12号外显子。敲除区域位于4至6号外显子，包含589个碱基对的编码序列。敲除该区域会导致小鼠Mpl基因功能的丧失。Mpl-KO小鼠的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。此外，携带敲除等位基因的小鼠无法产生正常数量的巨核细胞和血小板。Mpl-KO小鼠模型可用于研究Mpl基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
Mpl（巨核细胞生成素受体，也称为Thrombopoietin受体）是一种重要的细胞表面受体，对巨核细胞和血小板的生成至关重要。它主要位于染色体1p34上，编码一种跨膜蛋白，该蛋白在造血干细胞、巨核细胞和血小板中表达。Mpl的功能是通过与配体Thrombopoietin结合来调节巨核细胞的增殖、分化和成熟。此外，Mpl还参与了造血干细胞的自我更新。由于Mpl在维持正常的血液凝固功能和血细胞生成中发挥着关键作用，其基因的突变与多种血液系统疾病有关，包括先天性巨核细胞减少性血小板减少症（CAMT）、骨髓增生性疾病（MPN）等。
Mpl基因突变与MPN的发生密切相关。MPN是一种起源于单个造血干细胞的克隆性疾病，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。这些疾病的特点是成熟血细胞的过度产生。已知Mpl基因突变是MPN的驱动因素之一，其突变可以独立地启动和促进MPN疾病的发展，而无需额外的协同突变[1]。研究发现，ET和PMF也可以由MPL基因突变引起。在约10%的MPN患者中，由于缺乏已知的驱动基因突变，这些患者被称为“三阴性”MPN。尽管驱动基因突变不同，但三阴性MPN的共同特征是JAK/STAT信号通路持续激活[1]。
CALR基因突变在MPN中也起着重要作用。研究发现，约50至60%的ET或PMF患者携带JAK2基因突变，而另外5至10%的患者则存在MPL基因的激活突变。然而，在剩余的30至45%的患者中，尚未发现特定的分子标记[2]。通过全外显子测序，研究人员发现，在没有JAK2或MPL突变的患者中，CALR基因存在体细胞突变。进一步的研究表明，CALR突变主要存在于ET和PMF患者中，而在PV患者中则不存在[2]。
Mpl基因突变在ET患者中的临床特征已被研究。研究发现，在随访期间，Mpl基因突变的ET患者中血栓事件的发生率最高，为18.2%，显著高于JAK2V617F突变组、CALR突变组和三阴性组[3]。这表明Mpl基因突变可能是ET患者血栓形成的风险因素。因此，对于Mpl基因突变的ET患者，需要更积极的管理来预防血栓的复发。
基因编辑技术在治疗Mpl基因缺陷方面显示出潜力。研究发现，使用CRISPR-Cas9基因编辑技术可以修复MPL基因突变，恢复Mpl受体的功能，为CAMT患者提供了潜在的治疗方法[4]。此外，基因治疗也在Mpl缺陷的研究中取得了一定的进展。研究发现，在CAMT小鼠模型中，通过表达Mpl基因，可以观察到多系血细胞的短暂升高，但由于不良反应，需要进一步优化治疗方案[5]。
综上所述，Mpl基因突变与多种血液系统疾病的发生密切相关，包括MPN和CAMT。Mpl基因突变在MPN中的研究有助于深入了解MPN的发生机制，并为患者的诊断和治疗提供依据。基因编辑和基因治疗技术在治疗Mpl基因缺陷方面显示出一定的潜力，为患者提供了新的治疗选择。未来，随着对Mpl基因突变的深入研究，有望为相关疾病的治疗带来更多的突破。
参考文献：
1. Luque Paz, Damien, Kralovics, Robert, Skoda, Radek C. . Genetic basis and molecular profiling in myeloproliferative neoplasms. In Blood, 141, 1909-1921. doi:10.1182/blood.2022017578. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36347013/
2. Klampfl, Thorsten, Gisslinger, Heinz, Harutyunyan, Ashot S, Cazzola, Mario, Kralovics, Robert. 2013. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. In The New England journal of medicine, 369, 2379-90. doi:10.1056/NEJMoa1311347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24325356/
3. Furuya, Chiho, Hashimoto, Yoshinori, Morishita, Soji, Ando, Miki, Komatsu, Norio. . MPL gene mutation is a possible risk factor for thrombosis in patients with essential thrombocythemia in Japan. In Hematology (Amsterdam, Netherlands), 28, 2229131. doi:10.1080/16078454.2023.2229131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37378567/
4. Cleyrat, Cédric, Girard, Romain, Choi, Eun H, Carillo, Serge, Wilson, Bridget S. 2017. Gene editing rescue of a novel MPL mutant associated with congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. In Blood advances, 1, 1815-1826. doi:10.1182/bloodadvances.2016002915. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29296828/
5. Wicke, Daniel C, Meyer, Johann, Buesche, Guntram, Baum, Christopher, Modlich, Ute. 2009. Gene therapy of MPL deficiency: challenging balance between leukemia and pancytopenia. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 18, 343-52. doi:10.1038/mt.2009.233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19844195/
