Wdr47，也称为WD40-repeat 47，是一种重要的微管相关蛋白。WD40-repeat家族蛋白是最大的真核生物蛋白家族之一，但关于它们在脑发育中的作用知之甚少。Wdr47是一种与LIS1具有结构同源性的蛋白质，LIS1的缺陷会导致无脑症。Wdr47在神经元形态中发挥着重要作用，其功能缺失会导致神经元形态的改变，包括轴突轨迹形成缺陷、小脑症、皮质变薄和感觉运动门控异常[1]。Wdr47在微管介导的细胞过程中发挥作用，包括神经干细胞增殖、放射迁移和生长锥动力学。在Wdr47缺失的情况下，晚期皮质祖细胞的耗竭和神经发生减少，以及晚期出生神经元的存活受损，可能导致小脑症表型的恶化[1]。此外，Wdr47的特定C端到LisH（CTLH）结构域与哺乳动物中自噬的功能有关。沉默Wdr47在小鼠下丘脑GT1-7神经细胞和酵母模型中独立地重现了这些发现，表明了保守的机制[1]。

Wdr47在神经元极化中也起着关键作用。Wdr47缺失的新生小鼠死于窒息，这是由于中枢神经系统缺陷，包括轴突轨迹形成缺陷和放射迁移减慢。Wdr47缺失抑制皮质神经元的双极-多极转变，减少神经突尖端指向的微管动力学，并导致多轴突形成。在野生型神经元中过表达Wdr47抑制轴突特化，并中和紫杉醇诱导的神经突过度生长和轴突过度产生。Wdr47与Camsap家族的微管负端结合蛋白相互作用，并通过Camsap3与微管结合，其基因破坏也会导致多轴突形成；并促进Camsap3在未极化神经元的神经突中积累。此外，Camsap过表达可以挽救Wdr47缺失神经元的极化缺陷。这些结果表明，Wdr47通过Camsaps促进适当的神经突重塑，以微调区域微管动力学和组织，在神经元极化的早期阶段[2]。

Wdr47通过保护微管负端免受Katanin介导的切割来保护神经元微管网络。Wdr47与CAMSAPs相互作用，对于轴突和树突的发育至关重要。研究发现，WDR47在CAMSAP2修饰的微管上积累，对于维持CAMSAP2的长度至关重要，并保护负端免受Katanin介导的切割。提出了一种模型，即WDR47通过在微管负端保护CAMSAP2免受Katanin活性，以确保神经元微管网络的适当稳定[3]。

Wdr47的双等位基因变异会导致复杂的神经发育综合征。大脑发育需要结构和线索的协调生长，这些结构和线索对于形成神经回路和认知功能至关重要。胼胝体是最大的半球间连接，由胼胝体投射神经元的轴突形成，通过一系列紧密调节的细胞事件，包括神经元特化、迁移、轴突延伸和分支。在这些步骤中的任何缺陷都可能导致一系列疾病，称为综合征性胼胝体发育不良（CCD）。报告了五个不相关的家庭携带WDR47的双等位基因变异，表现为CCD，以及其他神经解剖学表型，如小脑症和脑室扩大。使用体外和体内小鼠模型和互补实验，表明WDR47通过维持线粒体和微管稳态对胼胝体神经元的存活至关重要。进一步提出，CCD表型的严重程度由人类变异引起的功能丧失程度决定。总的来说，确定了WDR47为一种新的神经发育综合征的致病基因，该综合征以胼胝体异常和其他神经解剖学畸形为特征[4]。

在心血管侧向缺陷个体中进行外显子组测序，确定了潜在候选基因。先天性心脏缺陷（CHD）和侧向缺陷，如肠扭转、胆管闭锁、无脾症或多脾症，与侧向缺陷相关。侧向缺陷的一部分发生在原发性纤毛运动障碍（PCD）的背景下，伴有呼吸症状或不孕症。在这项研究中，在排除PCD之前的临床分析中，对14个病例-父母三联体/四联体进行了外显子组测序（ES）。此外，所有病例和父母都接受了详细的临床表型分析，包括体格检查、由熟练的儿科心脏病学家进行的超声心动图检查和腹部超声检查，以免遗漏轻微受影响的个体。随后对外显子组数据的调查包括过滤单等位基因de novo、罕见双等位基因和X连锁隐性变异。在两个家庭中，在PKD1L1和ZIC3中发现了罕见的变异，这些变异与侧向缺陷有关。在剩下的两个家庭中，分别优先考虑了LMBRD1和DNAH17中的双等位基因变异。在另一个家庭中，发现了一种超罕见的de novo变异，这种变异在WDR47中。对2,109个单外显子组的广泛外显子组调查发现，2个个体在WDR47中具有新的单等位基因变异，但在DNAH17或LMBRD1中未发现进一步的双等位基因变异。总的来说，在具有心血管侧向缺陷的14个病例-父母三联体/四联体中进行外显子组测序，在两个家庭中确定了已知疾病相关基因PKD1L1和ZIC3中的罕见VUS，并表明DNAH17、LMBRD1和WDR47是潜在的侧向缺陷基因[5]。

Wdr47通过加权基因共表达网络分析被确定为阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。阿尔茨海默病（AD）是最常见的精神病原因。该疾病的病理生理学大多尚未发现，从而挑战了AD的药物开发。这项研究旨在使用加权共表达网络分析（WGCNA）筛选高通量基因表达数据，以探索AD的潜在治疗靶点。通过模块共表达网络分析和蛋白质-蛋白质相互作用网络分析，确定了AD的枢纽基因，包括WDR47、OXCT1、C3orf14、ATP6V1A、SLC25A14和NAPB。其中，三个枢纽基因（ATP6V1A、SLC25A14、OXCT1）可能通过三羧酸循环途径参与AD的发病机制[6]。

Wdr47在肺癌治疗结果改善中的微RNA、mRNA和蛋白质组生物标志物和治疗靶点。大多数肺癌患者被诊断为转移性疾病。这项研究确定了一组73个微RNA（miRNAs），它们可以将肺癌肿瘤与正常肺组织分类，在训练患者队列（n = 109）中的总体准确率为96.3%，在验证集（n = 375）中的无监督分类和监督分类中的准确率分别为91.7%和92.3%。基于与患者生存（n = 1016）的相关性，确定了10个miRNAs作为肺癌中的潜在肿瘤抑制因子（hsa-miR-144、hsa-miR-195、hsa-miR-223、hsa-miR-30a、hsa-miR-30b、hsa-miR-30d、hsa-miR-335、hsa-miR-363、hsa-miR-451和hsa-miR-99a），以及4个miRNAs作为潜在致癌基因（hsa-miR-21、hsa-miR-31、hsa-miR-411和hsa-miR-494）。为73个诊断性miRNAs确定了实验证实的靶基因，从这些靶基因中，从CRISPR-Cas9/RNA干扰（RNAi）筛选实验中选择了增殖基因。确定了与21种NCCN推荐药物的系统治疗和放射治疗相关的Pansensitive和panresistant基因，具有一致的mRNA和蛋白质表达。DGKE和WDR47被发现与肺癌对系统性治疗和放射治疗的反应有显著关联[7]。

综上所述，Wdr47是一种重要的微管相关蛋白，参与神经元形态、极化和微管网络的稳定。Wdr47在脑发育、神经元极化和微管组织方面发挥着关键作用。此外，Wdr47在心血管侧向缺陷和肺癌中也发挥着重要作用。Wdr47的研究有助于深入理解微管相关蛋白的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。