MCEE，即甲基丙二酰辅酶A表异构酶基因，编码的蛋白质参与将D-甲基丙二酰辅酶A转化为L-甲基丙二酰辅酶A的过程。这一步骤是丙酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A途径中的一部分，该途径负责降解支链氨基酸、奇数链长度的脂肪酸和其他代谢物。MCEE基因的突变可能导致甲基丙二酸尿症（MMA），这是一种罕见的遗传代谢病，其特征是血液和尿液中甲基丙二酸的积累。

在一项研究中，研究者发现了一个新的甲基丙二酸尿症病因，即MCEE基因的纯合无义突变。该突变导致患者纤维母细胞中腺苷钴胺素的水平正常，而其他cblA细胞系中该辅因子的水平通常会降低。此外，该患者表现出比cblA患者通常观察到的更轻微的甲基丙二酸尿症。通过序列分析，发现该患者为MCEE基因的c.139C>T (p.R47X) 突变的纯合子，该突变通过PCR产物的限制性消化得到证实。另一个患有轻微甲基丙二酸尿症的兄弟姐妹也证实了这一突变。患者的父母和一个兄弟姐妹为杂合子。一个附近的插入多态性c.41-160_161insT，在父母中为杂合子，突变等位基因上显示出野生型配置。为了评估在培养细胞中分离的MCE缺乏的影响，研究者将包含MCEE特异性小干扰RNA (siRNA) 的可筛选载体转染到HeLa细胞中，以抑制基因表达。MCEE mRNA水平的降低导致[14C]-丙酸盐整合到细胞大分子中的水平降低。然而，siRNA仅导致途径活性的小幅降低，这表明先前假设的非酶促转化可能对途径的某些通量有所贡献。研究者得出结论，患者的MCEE缺陷导致了轻微的甲基丙二酸尿症，证实了该酶在人类中的部分需求[1]。

在另一项研究中，研究者对229名甲基丙二酸排泄量升高的患者进行了MCEE基因测序，以了解甲基丙二酸排泄的原因。在五名患者中检测到MCEE基因突变：两名患者为c.139C>T, p.R47X的纯合子，一名患者为c.178A>C, p.K60Q的纯合子，两名患者为c.427C>T, p.R143C的杂合子。来自两名c.139C>T, p.R47X纯合子的纤维母细胞系的融合并没有导致[(14)C]丙酸盐整合向对照值纠正，而对这些纤维母细胞中的缺陷，mut, cblA和cblB纤维母细胞系可以互补。感染野生型MCEE cDNA导致两名患者的细胞生物化学表型得到纠正[2]。

甲基丙二酸尿症是几种先天性代谢缺陷的常见表现，通常与甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）或其辅因子腺苷钴胺素（cblA、cblB、cblC、cblD和cblF组）的合成缺陷有关。最近，两名患者被发现有编码甲基丙二酰辅酶A表异构酶（MCEE）的基因的纯合无义突变。为了进一步了解甲基丙二酸排泄的原因，研究者对229名甲基丙二酸排泄量升高的患者进行了MCEE基因测序，这些患者的甲基丙二酸排泄量升高，但没有已知的病因。在五名患者中检测到MCEE基因突变：两名患者为c.139C>T, p.R47X的纯合子，一名患者为c.178A>C, p.K60Q的纯合子，两名患者为c.427C>T, p.R143C的杂合子。来自两名c.139C>T, p.R47X纯合子的纤维母细胞系的融合并没有导致[(14)C]丙酸盐整合向对照值纠正，而对这些纤维母细胞中的缺陷，mut, cblA和cblB纤维母细胞系可以互补。感染野生型MCEE cDNA导致两名患者的细胞生物化学表型得到纠正[2]。

糖醛酶基因家族由六种结构和功能多样的酶组成，在代谢中起广泛的作用。该家族的共同特征是基于结构基序，这些基序协调二价阳离子，这些阳离子对于活性是必需的。这些家族成员已被认为是多种生理过程的一部分，包括氨基酸代谢（4-羟基苯丙酮酸双加氧酶；HPD）、初级代谢（甲基丙二酰辅酶A表异构酶；MCEE）和醛脱毒（糖醛酶1；GLO1），因此与疾病有显著关联。该家族的一个中心功能是解毒反应性二羰基（例如，甲基乙二醛），这些二羰基与细胞亲核物质反应，导致脂质、蛋白质和DNA的修饰。这些损害性修饰激活了经典的压力反应，如热休克、未折叠蛋白、抗氧化和DNA损伤反应。因此，糖醛酶在稳态中发挥着重要作用，防止代谢疾病状态（包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、肾功能衰竭和衰老）的发病机制[3]。

在一项关于成年患者的研究中，研究者描述了一位78岁的男性患者，他患有帕金森病、痴呆和中风，并且多年来血清中甲基丙二酸的浓度升高。代谢检查显示间歇性甲基丙二酸尿症和血浆丙酰肉碱水平升高，这些症状对高剂量羟钴胺素治疗没有反应。全基因组测序显示MCEE基因存在复合杂合突变，c.139C>T (p.Arg47X) 和 c.419delA (p.Lys140fs)，其中后者是新的发现。据研究者所知，这是第一篇报道患有MCEE突变和甲基丙二酸尿症的成年患者的论文，从而增加了MCE缺乏症的潜在表型范围。尽管临床意义尚不确定，但可以推测，代谢应激期间的间歇性高氨血症可能促进了患者的进行性神经退行性变，这种退行性变被归因于帕金森病[4]。

在一项关于儿童患者的研究中，研究者描述了一位5岁的儿童，他急性发作呕吐、脱水、意识模糊、严重代谢性酸中毒和轻微高氨血症。在发病时，有机酸谱显示酮体和3-羟基丙酸增加，甲基柠檬酸和丙酰甘氨酸中度升高，酰基肉碱谱显示C3（丙酰肉碱）显著升高，C4DC（甲基丙二酰肉碱 + 琥珀酰肉碱）正常。最初怀疑是丙酸血症，但随后注意到尿液中甲基丙二酸轻度但持续升高，血浆和脑脊液中明显升高。整体生物化学特征提示考虑MCE缺乏症。培养纤维母细胞的研究显示丙酸盐整合适度降低。互补分析允许将其归入MCEE组。通过外显子测序，在MCEE基因中发现了一个杂合性p.Arg47Ter (p.R47*) 突变，RNA研究确定了一个新的内含子剪接突变，c.379-644A > G，证实了MCE缺乏症的诊断。在最初的严重发作后，发展正常，在随后的六年中，在基本上正常的饮食下，临床过程相对平静。该报告为这种罕见疾病的临床和生化特征提供了贡献，同时突出了可能导致误诊或诊断混淆的潜在原因[5]。

在一项关于16岁女性患者的研究中，研究者发现该患者持续存在中度甲基丙二酸尿症（大约50 mmol/mol肌酐）。她出生于近亲婚配的高加索父母。她的纤维母细胞变位酶活性正常，并且没有发现维生素B12补充的效果。14C-丙酸盐整合到大分子中的水平降低，提示丙酸盐转化为琥珀酸途径的缺陷。研究者发现甲基丙二酰辅酶A表异构酶基因（MCEE）中有一个纯合无义突变（c.139C>T），导致早期终止信号（p.R47X）。两位父母均为该突变的杂合子；他们被发现排泄正常的甲基丙二酸（MMA）。这是第一篇报道甲基丙二酰辅酶A表异构酶缺乏症的论文，从而明确地证明了该酶在人类代谢中的生化作用[6]。

在一项新生儿筛查的研究中，研究者报告了一名通过新生儿筛查（NBS）发现的病例的生化描述。NBS结果显示丙酰肉碱（C3）和2-甲基柠檬酸（MCA）水平升高，而甲基丙二酸（MMA）和同型半胱氨酸（Hcy）在参考范围内。确证性分析揭示了代谢物的改变，包括MCA和MMA，表明丙酸盐降解途径受阻。通过下一代测序（NGS）对甲基丙二酸途径基因进行分析，发现MCE基因外显子2中有一个已知的纯合无义变异c.139C>T (p.R47X)。结论是，NBS期间C3的升高以及MCA的轻微升高和MMA和Hcy的正常值应提示考虑MCEE缺乏症。MMA水平的升高在NBS期间可能不明显，因为它们可能在生命的头几天之后才达到相关值，因此只能在确证性分析中识别[7]。

在一项关于类风湿性关节炎（RA）的研究中，研究者使用机器学习方法，基于来自GEO数据库的健康个体（HC）和RA患者的转录组数据，鉴定了与RA相关的代谢相关基因（MRG）的特征性生物标志物。研究者建立了胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型，并通过HE染色和骨结构微CT分析进行了确认，然后通过免疫荧光进一步验证了生物标志物。体外核磁共振（NMR）分析用于分析和识别可能的代谢物。使用Spearman-rank相关算法进行了诊断特征生物标志物和免疫细胞之间的相关性分析。在这项研究中，共鉴定出434个差异表达的代谢相关基因（DE-MRG）。GO和KEGG富集分析表明，DE-MRGs显著富集于小分子、分解代谢过程、嘌呤代谢、碳代谢和肌醇磷酸代谢。通过WGCNA、LASSO和RF算法，研究者鉴定了AKR1C3、MCEE、POLE4和PFKM。列线图结果显示，四个生物标志物在RA中具有显著的诊断能力。免疫浸润景观分析揭示了HC组和RA组之间免疫细胞的显著差异。研究者的发现表明，AKR1C3、MCEE、POLE4和PFKM被鉴定为与RA免疫细胞浸润相关的潜在诊断特征生物标志物，为RA的未来研究和临床管理提供了新的视角[8]。

在一项关于猪的研究中，研究者使用候选基因集方法，研究了丙酸代谢途径的基因与猪的肉质和胴体性状之间的关系。研究者对37头DLY猪进行了测试。对丙酸代谢途径7个候选基因中的36个SNP进行了基因分型，并通过最小二乘法、多元多重回归模型和基于模型的多元维度减少方法（MB-MDR）进行了关联分析。结果表明，PCCB、MUT、MCEE和ACSS1基因中的4个SNP与DLY猪的肉质或胴体性状显著相关（P<0.05）。MB-MDR分析结果表明，多个SNP之间的相互作用与背膘厚、含水量和脂肪含量显著相关（P<0.05）。ACSS2与脂肪含量显著相关；MCEE和MUT显著影响背膘厚；PCCB与脂肪重量相关。此外，丙酸代谢途径中基因之间的相互作用对猪的肉质和胴体性状有显著影响[9]。

在一项关于MCE缺乏症的研究中，研究者报告了一例5岁男孩的MCE缺乏症，其临床表现类似于丙酸血症。MCE将d-甲基丙二酰辅酶A表异构体转化为l-甲基丙二酰辅酶A表异构体，这是丙酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A途径中的一个步骤。仅有七例MCE缺乏症的报道。在两例中，MCE缺乏症与四氢生物蝶呤还原酶缺乏症并存。已报道的孤立性MCE缺乏症的临床表现各不相同，两名患者无症状，两名患者出现代谢性酸中毒发作。对于MCE和四氢生物蝶呤还原酶缺乏症的联合病例，其临床表现以神经学改变为主。研究者报道了一名5岁男孩的孤立性MCE缺乏症，他出现急性代谢性酸中毒。代谢检查与丙酸血症（PA）一致。出乎意料的是，后来发现甲基丙二酸（MMA）的排泄似乎是间歇性和轻微的。通过下一代测序方法进行的甲基丙二酸途径基因集分析，鉴定了甲基丙二酰辅酶A表异构酶基因（MCEE）中常见的纯合无义致病性变异（c.139C > T-p.Arg47*）。其他MCE缺乏症的病例可能有助于更好地了解这种罕见情况对临床的影响。MCE缺乏症可以被认为是轻度间歇性甲基丙二酸增加的原因[10]。

综上所述，MCEE基因编码的甲基丙二酰辅酶A表异构酶在代谢过程中发挥着关键作用。MCEE基因的突变可能导致甲基丙二酸尿症，这是一种罕见的遗传代谢病，其特征是血液和尿液中甲基丙二酸的积累。MCEE基因的突变可能导致患者出现代谢性酸中毒、神经学症状或其他非特异性症状。这些研究表明，MCEE基因的突变与多种疾病相关，包括甲基丙二酸尿症、帕金森病、痴呆和中风。因此，进一步研究MCEE基因的功能和突变机制对于理解这些疾病的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。