Hapstr1-KO 基因敲除小鼠

HAPSTR1（人类基因C16orf72的别名，也被称为TAPR1）是一种重要的基因，编码一种与多种细胞功能相关的蛋白质。HAPSTR1在细胞应激反应、DNA损伤修复、肿瘤发生和发展以及细胞生长调控等方面发挥着关键作用。近年来，多项研究揭示了HAPSTR1在多种生物学过程中的重要功能和作用机制。

HAPSTR1是一种古老的基因，在细胞应激反应中起着中心调节器的作用。Amici等人使用基因组规模的适应性筛选数据，量化了739种癌症细胞系的应激表型，这些细胞系代表了独特的内在肿瘤应激组合。通过整合依赖性和应激扰动转录组数据，揭示了跨越各种应激环境的关键功能基因网络。分析表明，C16orf72/HAPSTR1是这一网络的中心调节器，对依赖多种应激反应途径的细胞适应性至关重要。研究发现，HAPSTR1在细胞应激信号传导中发挥着多种作用，能够调节各种细胞自主性和旁分泌应激反应程序。这一功能在未受应激的细胞和线虫中是可有可无的，但在DNA损伤、饥饿和蛋白质毒性等应激条件下却是必需的。HAPSTR1编码两种等量表达的蛋白质异构体，它们共享一个保守的域，该域中的完全保守残基介导寡聚化和与泛素连接酶HUWE1的结合。研究还发现，HUWE1是HAPSTR1控制应激信号传导所必需的辅因子，反之，HUWE1也通过泛素化和不稳定HAPSTR1来反馈调节。综上所述，HAPSTR1是负责细胞适应性的途径网络中的中心调节器，其调控可能对人类疾病具有广泛的用途[4]。

HAPSTR1在DNA损伤修复中也发挥着重要作用。Sharma等人发现，C16orf72/HAPSTR1/TAPR1是复制相关R环的新型调节因子。C16orf72对于促进复制叉重启、抑制DNA损伤以及在复制应激反应中维持基因组稳定性至关重要。C16orf72和PARP1/2通过平行途径抑制在停滞复制叉处积累的DNA:RNA杂交体。通过C16orf72与BRCA1和RNA/DNA解旋酶Senataxin的相互作用，促进它们被招募到RNA:DNA杂交体上，从而抑制复制相关R环的积累，维持基因组稳定性，并对PARP抑制剂产生抗性。因此，这一研究确定了C16orf72/Senataxin/BRCA1依赖性途径，以抑制复制相关R环的积累，维持基因组稳定性，并对PARP抑制剂产生抗性[2]。

在肿瘤发生和发展中，HAPSTR1也发挥着重要作用。Lü等人发现，HAPSTR1负调节野生型p53和所有测试的突变型p53。HAPSTR1在乳腺癌中经常被扩增，并且其过表达降低了小鼠乳腺上皮中的p53水平，导致乳腺癌加速发展。这项研究提供了一个p53稳定性调节的网络视角，可能指导强化野生型p53或靶向突变型p53在癌症中的策略[1]。此外，Li等人发现，HAPSTR1在卵巢癌组织中过表达，并且与FIGO分期和临床结果显著相关。HAPSTR1过表达促进了细胞和动物模型中的增殖、侵袭和迁移，而抑制则产生了相反的效果。HAPSTR1还刺激了EMT途径，并影响了自噬生物标志物的表达。机制研究表明，HAPSTR1通过免疫沉淀与LRPPRC和PSMD14结合。HAPSTR1抑制LRPPRC的泛素化，并招募PSMD14与LRPPRC相互作用。此外，LRPPRC敲低逆转了HAPSTR1介导的细胞增殖、侵袭和迁移的改善。这项研究是首次对HAPSTR1在癌症进展中的详细和全面分析，为卵巢癌的临床治疗提供了实验基础[3]。

此外，Benslimane等人发现，C16ORF72/TAPR1是一种新型的p53调节因子，可以缓冲端粒酶抑制。端粒酶不足的细胞中的端粒侵蚀会导致与年龄相关的组织功能障碍和衰老，而p53在这个过程中起着关键作用。通过全基因组CRISPR筛选，发现了一个以前未注释的基因C16ORF72，命名为端粒侵蚀和p53反应1（TAPR1），它与TERT缺失表现出合成病关系。在TAPR1受损的细胞中进行的全基因组CRISPR筛选发现，TERT是一个敏感基因缺失。缺乏TAPR1或TERT的细胞具有升高的p53水平和与p53上调一致的转录特征。TERT或TAPR1缺乏的细胞在nutlin-3a（MDM2抑制剂和p53稳定剂）处理下，p53反应会进一步加剧，并且与细胞活力降低一致。重要的是，TERT或TAPR1缺乏的细胞对nutlin-3a治疗的敏感性可以通过p53缺失来挽救。这些数据表明，TAPR1通过限制p53来缓冲端粒侵蚀或DNA损伤的有害后果。这些发现确定了C16ORF72/TAPR1作为端粒完整性和p53调节的新调节因子[5]。

综上所述，HAPSTR1是一种重要的基因，编码一种在细胞应激反应、DNA损伤修复、肿瘤发生和发展以及细胞生长调控等方面发挥关键作用的蛋白质。HAPSTR1在维持细胞适应性和基因组稳定性方面发挥着重要作用，其功能失调可能导致多种疾病的发生。因此，HAPSTR1的研究对于深入理解其生物学功能和作用机制，以及为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略具有重要意义。