DISP1基因编码一个跨膜蛋白,该蛋白负责调节形态发生素Sonic hedgehog(SHH)的分泌。SHH是一种关键的信号分子,在胚胎发育过程中起着至关重要的作用。DISP1的缺陷是导致全前脑症(HPE)的主要原因之一,这是一种涵盖从轻微到严重的一系列脑和颅面中线畸形的疾病。全前脑症的主要特征包括面部中线畸形,如唇腭裂、单根中切牙和鼻孔狭窄等。HPE的严重程度可以从轻微的畸形到严重的颅面和大脑异常不等。
在人类中,DISP1基因的突变与一系列颅面中线畸形有关。研究表明,DISP1基因的单倍体不足或双倍体突变会导致HPE,包括轻微和严重的形式。例如,一些研究表明,DISP1基因的截断失功能突变会导致HPE-like微表型,包括颅面和神经发育特征[3]。这些研究结果表明,DISP1基因的功能对于维持正常的颅面和大脑发育至关重要。
除了HPE,DISP1基因的突变还与先天膈疝(CDH)有关。CDH是一种出生时膈肌缺损的疾病,导致腹腔内容物进入胸腔。研究表明,DISP1基因的缺失与CDH的发生有关。例如,一项研究发现,在CDH患者中,DISP1基因存在一个 mosaic de novo heterozygous substitution(c.4412C>G; p.Ala1471Gly),导致DISP1功能受损[2]。
除了在颅面和神经系统发育中的作用外,DISP1基因还与肾脏疾病有关。例如,一项全基因组关联研究发现,DISP1-TLR5基因位点上的两个基因变异与急性肾损伤(AKI)的风险增加有关[1]。这些研究结果提示,DISP1基因的变异可能影响肾脏功能,并增加肾脏疾病的风险。
除了在人类中的研究外,DISP1基因在动物模型中也有广泛的研究。例如,在果蝇、小鼠和斑马鱼中,DISP1基因的突变会导致Hedgehog信号通路的异常,从而影响胚胎发育。这些研究表明,DISP1基因在多种生物体中发挥着保守的作用,并参与Hedgehog信号通路的调节。
总之,DISP1基因编码一个跨膜蛋白,负责调节SHH的分泌。DISP1基因的突变与多种颅面和神经系统畸形有关,包括HPE和CDH。此外,DISP1基因的变异还与肾脏疾病有关。这些研究结果提示,DISP1基因在维持正常的胚胎发育和生理功能方面发挥着重要作用。未来,进一步研究DISP1基因的生物学功能和疾病发生机制将有助于开发新的治疗方法,以改善相关疾病患者的预后。
参考文献:
1. Bhatraju, Pavan K, Stanaway, Ian B, Palmer, Melody R, Himmelfarb, Jonathan, Wurfel, Mark M. 2023. Genome-wide Association Study for AKI. In Kidney360, 4, 870-880. doi:10.34067/KID.0000000000000175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37273234/
2. Kantarci, Sibel, Ackerman, Kate G, Russell, Meaghan K, Donahoe, Patricia K, Pober, Barbara R. . Characterization of the chromosome 1q41q42.12 region, and the candidate gene DISP1, in patients with CDH. In American journal of medical genetics. Part A, 152A, 2493-504. doi:10.1002/ajmg.a.33618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20799323/
3. Roessler, Erich, Ma, Yong, Ouspenskaia, Maia V, Beachy, Philip A, Muenke, Maximilian. 2009. Truncating loss-of-function mutations of DISP1 contribute to holoprosencephaly-like microform features in humans. In Human genetics, 125, 393-400. doi:10.1007/s00439-009-0628-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19184110/