LDAH,也称为脂滴相关水解酶,是一种具有脂酶结构并具有高亲和力的蛋白质,主要定位于脂滴表面。脂滴是细胞器,主要存储中性脂质,如三酰甘油和甾醇酯,作为膜成分的前体和代谢能量的储存库。LDAH据报道可以水解胆固醇酯,在巨噬细胞的胆固醇酯代谢中发挥重要作用[3]。LDAH在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞分化和增殖、脂质代谢、生殖、DNA损伤修复和表观遗传机制[4]。LDAH在动脉粥样硬化、前列腺癌、听力损失和胰腺癌等多种疾病中发挥重要作用[2,3,5,6]。
LDAH在动脉粥样硬化中发挥重要作用。泡沫细胞在动脉粥样硬化斑块中富含脂滴,其中含有酯化脂质,其代谢尚未完全清楚。LDAH抑制动脉粥样硬化的发展,并促进稳定病变的结构。脂质组学和转录组学分析表明,LDAH对酯化甾醇,包括天然肝X受体(LXR)甾醇配体有广泛的影响。这些研究强调了脂滴作为生物活性脂质的储存库和代谢中心的作用,并表明LDAH通过水解调节甾醇来调节巨噬细胞激活,从而保护动脉粥样硬化[1]。
LDAH与前列腺癌和听力损失相关。在一位人类受试者中,LDAH的缺失与前列腺癌和感觉神经性听力损失(SNHL)相关。通过对受试者新生、种系、平衡染色体易位的调查,首先确定了其疾病与一个注释不良的基因LDAH之间的相关性。使用种系和体细胞变异数据存储库,确定了LDAH缺失与前列腺癌之间的相关性。这些相关性通过体外和体内模型得到验证,表明LDAH的缺失会增加前列腺癌的风险,并在一定程度上增加SNHL的风险[2]。
LDAH在胰腺癌中也发挥重要作用。胰腺癌是美国男性和女性癌症死亡的主要原因,预计到2030年将成为第二大癌症杀手。LDAH被确定为胰腺癌患者的预后相关脂滴相关基因。生物信息学分析显示,LDAH在胰腺癌组织中表达上调,并与患者的总生存期相关。这表明LDAH可能作为胰腺癌的预后标志物[5]。
LDAH在心肌肥厚中也发挥重要作用。心肌肥厚是一种病理状态,其中心脏肌肉细胞增大并增加。LDAH的缺失与心肌肥厚的发展相关。LDAH通过促进脂肪酸氧化和抑制糖酵解,改善心肌肥厚。LDAH还通过抑制LDAH和MCT4的表达,改善丙酮酸-乳酸轴,并促进丙酮酸的有氧氧化[6]。
综上所述,LDAH是一种重要的脂滴相关蛋白质,参与脂质代谢和多种生物学过程。LDAH在动脉粥样硬化、前列腺癌、听力损失和胰腺癌等多种疾病中发挥重要作用。此外,LDAH还与心肌肥厚相关。对LDAH的研究有助于深入理解脂质代谢的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Goo, Young-Hwa, Plakkal Ayyappan, Janeesh, Cheeran, Francis D, Yechoor, Vijay K, Paul, Antoni. 2024. Lipid droplet-associated hydrolase mobilizes stores of liver X receptor sterol ligands and protects against atherosclerosis. In Nature communications, 15, 6540. doi:10.1038/s41467-024-50949-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39095402/
2. Currall, Benjamin B, Chen, Ming, Sallari, Richard C, Pandolfi, Pier Paolo, Morton, Cynthia C. . Loss of LDAH associated with prostate cancer and hearing loss. In Human molecular genetics, 27, 4194-4203. doi:10.1093/hmg/ddy310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30169630/
3. Goo, Young-Hwa, Son, Se-Hee, Kreienberg, Paul B, Paul, Antoni. 2013. Novel lipid droplet-associated serine hydrolase regulates macrophage cholesterol mobilization. In Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 34, 386-96. doi:10.1161/ATVBAHA.113.302448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24357060/
4. Lerebours, Adélaïde, Robson, Samuel, Sharpe, Colin, Haynes-Lovatt, Charlotte, Smith, Jim T. 2020. Transcriptional Changes in the Ovaries of Perch from Chernobyl. In Environmental science & technology, 54, 10078-10087. doi:10.1021/acs.est.0c02575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32686935/
5. Bai, Rubing, Rebelo, Artur, Kleeff, Jörg, Sunami, Yoshiaki. 2021. Identification of prognostic lipid droplet-associated genes in pancreatic cancer patients via bioinformatics analysis. In Lipids in health and disease, 20, 58. doi:10.1186/s12944-021-01476-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34078402/
6. Liu, Tiantian, Chen, Xu, Sun, Qianbin, Li, Chun, Wang, Yong. 2024. Valerenic acid attenuates pathological myocardial hypertrophy by promoting the utilization of multiple substrates in the mitochondrial energy metabolism. In Journal of advanced research, 68, 241-256. doi:10.1016/j.jare.2024.02.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38373650/