智鼠故事 
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Otub2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
OTU domain, ubiquitin aldehyde binding 2
基因别称
2010015L18Rik，4930586I02Rik，OTB2，OTU2
染色体号
Chr 12 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001177841 | Ensembl: ENSMUST00000101094
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~2.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1915399Mice homozygous or heterozygous for a null mutation show increased incidence of chemically induced tumors.
基因OTUB2，也称为OTU域结合蛋白2，是一种去泛素化酶。去泛素化酶是一类能够移除蛋白质上的泛素链的酶，泛素化是蛋白质翻译后修饰的一种形式，在细胞内蛋白质降解、信号传导、DNA修复和细胞周期调控等过程中发挥重要作用。OTUB2通过其去泛素化活性，可以影响细胞内多种蛋白质的功能和稳定性。
OTUB2在多种癌症的发生和发展中发挥着重要作用。在结直肠癌（CRC）中，OTUB2的表达上调，并通过促进丙酮酸激酶M2（PKM2）的活性和糖酵解来加剧CRC的进展[1]。OTUB2直接与PKM2相互作用，并抑制其泛素化，从而增强PKM2的活性并促进糖酵解。在葡萄糖饥饿应激的情况下，OTUB2对PKM2的影响增强，这为CRC细胞提供了代谢优势。此外，OTUB2的消耗减少了葡萄糖消耗、乳酸产生和细胞ATP产生。OTUB2敲除的CRC细胞表现出增殖和迁移减弱，以及凋亡水平升高和化疗药物敏感性增加。体内实验表明，OTUB2的敲除抑制了小鼠的肿瘤生长。这些发现揭示了OTUB2在调节糖酵解中的重要作用，并阐明了其在CRC中作为PKM2泛素化负调节因子的分子机制，建立了OTUB2调节的PKM2泛素化与CRC中改变代谢模式之间的桥梁，并表明OTUB2是CRC治疗的潜在靶点。
在卵巢癌中，OTUB2的表观遗传沉默是线粒体代谢重编程的驱动因素，这促进了肿瘤发生和化疗耐药性[2]。OTUB2的沉默不稳定了SNX29P2，随后阻止了HIF-1α由VHL肿瘤抑制因子介导的降解。升高的HIF-1α激活了碳酸酐酶9（CA9）的转录，并通过促进糖酵解来驱动卵巢癌的进展和化疗耐药性。重要的是，CA9的药理学抑制显著抑制了肿瘤生长，并与卡铂协同治疗OTUB2沉默的卵巢癌。因此，本研究突出了OTUB2/SNX29P2在抑制卵巢癌发展中的关键作用，并提出了靶向CA9介导的糖酵解是卵巢癌治疗的鼓舞人心的策略。
在肝细胞癌（HCC）中，OTUB2的表达显著上调，并与HCC患者的预后不良相关[3]。OTUB2的过表达可以促进HCC细胞的恶性增殖和转移，而OTUB2的敲低则表现出相反的结果。研究发现，OTUB2通过去泛素化促进PJA1的稳定，从而促进HCC细胞的恶性增殖和迁移。
在胃癌（GC）中，OTUB2的表达上调，并与GC患者的预后不良相关[4]。OTUB2的下调抑制了GC细胞的球形成和干细胞标志物的表达。此外，OTUB2沉默的GC细胞也表现出增殖、侵袭、迁移和体内致瘤能力的降低。然而，OTUB2的过表达表现出相反的效果。研究表明，OTUB2通过去泛素化增加赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A（KDM1A）的表达。KDM1A是一种去甲基化酶，已知可以促进下游基因的去甲基化，并被鉴定为促进维持癌症干细胞特性的物质。此外，OTUB2过表达引起的改变部分被KDM1A敲低逆转，反之，KDM1A过表达逆转了OTUB2 shRNA引起的改变。总的来说，研究表明OTUB2可能通过增强KDM1A介导的干细胞样特性在GC肿瘤发生中发挥重要作用。
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，OTUB2的表达显著上调，并与转移、晚期肿瘤阶段、较差的生存和复发密切相关[5]。在NSCLC细胞系中，OTUB2促进了细胞生长、集落形成、迁移和侵袭活动。机制研究表明，OTUB2刺激了Warburg效应，并诱导了丝氨酸/苏氨酸激酶/雷帕霉素机制靶点（AKT/mTOR）通路的激活。更重要的是，OTUB2促进了NSCLC的进展，这在很大程度上依赖于直接结合和去泛素化U2AF2，至少在NSCLC细胞中是这样。U2AF2的表达在原发NSCLC组织中显著上调，并且与转移、晚期肿瘤阶段、较差的生存和复发密切相关。重要的是，在NSCLC组织中发现了OTUB2和U2AF2蛋白表达之间的正相关。体内实验表明，OTUB2促进了NSCLC细胞的异种移植肿瘤生长。此外，研究结果还表明，OTUB2、U2AF2和PGK1的高表达与NSCLC患者较差的预后显著相关。
在子宫内膜癌（EC）中，OTUB2的表达上调，并与EC患者的预后不良相关[6]。OTUB2的过表达促进了糖酵解，并诱导了子宫内膜癌细胞增殖、迁移和侵袭。OTUB2沉默表现出相反的效果。此外，OTUB2的沉默显著抑制了PKM2的表达水平。重要的是，PKM2/PI3K/AKT信号通路的抑制显著逆转了OTUB2过表达对EC的促进作用。OTUB2通过调节PKM2/PI3K/AKT信号通路来调节EC细胞的增殖和侵袭。
在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，circRNA6448-14和OTUB2的表达上调，而miR-455-3p的表达下调[7]。敲低circRNA6448-14可以防止ESCC细胞的糖酵解和干细胞特性。此外，circRNA6448-14通过海绵化miR-455-3p增强了OTUB2的表达。OTUB2的过表达或miR-455-3p的沉默逆转了circRNA6448-14敲低对ESCC糖酵解和干细胞特性的抑制作用。这项研究证明了circRNA6448-14/miR-455-3p/OTUB2轴诱导了ESCC细胞的糖酵解和干细胞特性。
在结肠癌中，OTUB2的表达水平显著升高，与不良预后和远处肿瘤转移密切相关[8]。功能实验表明，OTUB2敲低减弱了结肠癌的干细胞特性，增强了其对奥沙利铂的敏感性，抑制了其EMT过程，最终减少了肿瘤转移的能力。相反，OTUB2的过表达表现出相反的效果。机制上，OTUB2被鉴定为SP1蛋白的去泛素化酶，SP1蛋白与SP1蛋白特异性结合，从而抑制了SP1蛋白的K48泛素化。SP1蛋白作为GINS1的转录因子，通过与GINS1启动子1822-1830区域结合并增强其转录活性来发挥其调节作用。最终，GINS1表达的改变直接调节了结肠癌的干细胞特性、化疗敏感性和EMT进程。总的来说，OTUB2/SP1/GINS1轴在驱动结肠癌的干细胞特性、化疗耐药性和EMT中起着关键作用。
在DNA损伤修复中，OTUB2的耗竭增强了RNF8介导的泛素化，并促进更快地修复DNA双链断裂（DSBs），但抑制了同源重组[9]。这种快速的泛素化导致53BP1和RAP80在DSBs的积累加速，从而在OTUB2耗竭的细胞中保护DSB末端免受切割。机制上，OTUB2以去泛素化活性依赖的方式抑制RNF8介导的L3MBTL1泛素化和Lys 63连接的泛素链的形成。因此，OTUB2通过微调DSB诱导的泛素化速度，使得选择合适的DNA修复途径。
综上所述，OTUB2作为一种去泛素化酶，在多种癌症的发生和发展中发挥着重要作用。OTUB2通过调节PKM2、KDM1A、U2AF2、GINS1等蛋白质的泛素化状态，影响糖酵解、DNA损伤修复、细胞增殖、迁移和侵袭等过程。OTUB2的研究有助于深入理解去泛素化酶在癌症发生和发展中的作用机制，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Yu, Shuyu, Zang, Weicheng, Qiu, Yuchong, Liao, Liming, Zheng, Xiaofeng. 2021. Deubiquitinase OTUB2 exacerbates the progression of colorectal cancer by promoting PKM2 activity and glycolysis. In Oncogene, 41, 46-56. doi:10.1038/s41388-021-02071-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34671086/
2. Nan, Yabing, Wu, Xiaowei, Luo, Qingyu, Zhang, Lingqiang, Liu, Zhihua. 2024. OTUB2 silencing promotes ovarian cancer via mitochondrial metabolic reprogramming and can be synthetically targeted by CA9 inhibition. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2315348121. doi:10.1073/pnas.2315348121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38701117/
3. Hu, Gang, Yang, Jianwu, Zhang, Hongwen, Huang, Zhen, Yang, Heming. 2022. OTUB2 Promotes Proliferation and Migration of Hepatocellular Carcinoma Cells by PJA1 Deubiquitylation. In Cellular and molecular bioengineering, 15, 281-292. doi:10.1007/s12195-022-00720-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35611163/
4. Liu, Guangming, Guo, Wei, Qin, Junjie, Lin, Zhiliang. 2021. OTUB2 Facilitates Tumorigenesis of Gastric Cancer Through Promoting KDM1A-Mediated Stem Cell-Like Properties. In Frontiers in oncology, 11, 711735. doi:10.3389/fonc.2021.711735. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34646768/
5. Li, Jing, Cheng, Dongdong, Zhu, Miaoxin, Yan, Mingxia, Yao, Ming. 2019. OTUB2 stabilizes U2AF2 to promote the Warburg effect and tumorigenesis via the AKT/mTOR signaling pathway in non-small cell lung cancer. In Theranostics, 9, 179-195. doi:10.7150/thno.29545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30662561/
6. Zhang, Qian, Zhang, Jing, Yao, Anmei, Tao, Kai, Yang, Xuemei. 2022. OTUB2 promotes the progression of endometrial cancer by regulating the PKM2-mediated PI3K/AKT signaling pathway. In Cell biology international, 47, 428-438. doi:10.1002/cbin.11950. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36316812/
7. Gu, Zhen-Lin, Huang, Jing, Zhen, Lin-Lin. 2020. Knockdown of otubain 2 inhibits liver cancer cell growth by suppressing NF-κB signaling. In The Kaohsiung journal of medical sciences, 36, 399-404. doi:10.1002/kjm2.12187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32003539/
8. Zhang, Yaowen, Zhang, Heming, Wang, Chenyu, Ren, Runchuan, Zhou, Fuyou. 2024. circRNA6448-14/miR-455-3p/OTUB2 axis stimulates glycolysis and stemness of esophageal squamous cell carcinoma. In Aging, 16, 9485-9497. doi:10.18632/aging.205879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38819228/
9. Zhu, Wenjie, Wu, Changlei, Liu, Zitao, Zhao, ShiMin, Huang, Jun. 2024. OTU deubiquitinase, ubiquitin aldehyde binding 2 (OTUB2) modulates the stemness feature, chemoresistance, and epithelial-mesenchymal transition of colon cancer via regulating GINS complex subunit 1 (GINS1) expression. In Cell communication and signaling : CCS, 22, 420. doi:10.1186/s12964-024-01789-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39210373/
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