Nupr1,也称为Nuclear protein 1或p8,是一种小型的、高度碱性的转录调节因子,主要存在于细胞的细胞核中。Nupr1作为一种应激反应基因,在多种类型的细胞中,包括癌细胞中,发挥重要作用。它参与调节多种细胞过程,包括DNA修复、内质网(ER)应激、氧化应激反应、细胞周期、自噬、凋亡、铁死亡和染色质重塑[2]。Nupr1的表达可以被多种应激源快速刺激,如外部应激(如环境致癌物、化学物质和辐射)和内部应激(如内质网应激、缺氧和氧化应激)。因此,Nupr1也被称为应激反应基因。
在铁死亡方面,Nupr1被发现是一种关键的抑制因子。铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡,代表着一种新兴的疾病调节机制。Nupr1通过介导LCN2的表达来阻止铁死亡细胞死亡,通过减少铁积累和随后的氧化损伤来实现。因此,LCN2的耗竭在铁死亡诱导方面模拟了Nupr1的缺陷,而LCN2的强制再表达恢复了Nupr1缺陷细胞对铁死亡的抵抗力。NUPR1-LCN2途径的药理学或遗传阻断(使用NUPR1 shRNA、LCN2 shRNA、胰腺特异性Lcn2条件性敲除小鼠或小分子ZZW-115)增加了铁死亡诱导剂erastin的活性,并恶化了适当的动物模型中的胰腺炎[1]。这些发现表明NUPR1调节的铁代谢与铁死亡易感性之间存在联系。
在癌症方面,Nupr1的高表达已经在多种类型的癌症中被发现,包括口腔鳞状细胞癌、乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、肝癌和肾癌[2]。Nupr1在致癌、肿瘤发生、转移和癌症治疗中发挥作用。例如,Nupr1的缺失导致HtrA1的表达下调,增强SMAD1信号,并抑制年龄相关的骨丢失[4]。Nupr1的缺失还通过减少Sost的表达和骨吸收的生成,同时增强骨形成,从而增加骨量[5]。Nupr1还通过转录调节CCR2,促进膀胱癌的发生发展[7]。
此外,Nupr1还与多种病理条件相关,包括胰腺炎、糖尿病、神经系统和炎症性疾病[6]。例如,Nupr1的表达在缺血再灌注损伤、尿路梗阻和高血压的动物模型中被上调[3]。Nupr1的缺失导致在环孢素A处理下,肾小管细胞的病变加重,细胞凋亡和ATP耗竭增加[3]。Nupr1的缺失还导致在环孢素A治疗下,肾小管细胞的增殖减少[3]。
综上所述,Nupr1是一种多功能的应激反应基因,参与调节多种细胞过程和疾病发生。Nupr1在铁死亡、癌症和多种病理条件中发挥重要作用。Nupr1的研究有助于深入理解应激反应和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Liu, Jiao, Song, Xinxin, Kuang, Feimei, Kroemer, Guido, Tang, Daolin. 2021. NUPR1 is a critical repressor of ferroptosis. In Nature communications, 12, 647. doi:10.1038/s41467-021-20904-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33510144/
2. Liu, Shan, Costa, Max. 2022. The role of NUPR1 in response to stress and cancer development. In Toxicology and applied pharmacology, 454, 116244. doi:10.1016/j.taap.2022.116244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36116561/
3. Galichon, Pierre, Bataille, Aurélien, Vandermeersch, Sophie, Iovanna, Juan Lucio, Rondeau, Eric. 2016. Stress Response Gene Nupr1 Alleviates Cyclosporin A Nephrotoxicity In Vivo. In Journal of the American Society of Nephrology : JASN, 28, 545-556. doi:10.1681/ASN.2015080936. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27451286/
4. Murayama, Masatoshi, Hirata, Hirohito, Shiraki, Makoto, Mawatari, Masaaki, Kukita, Akiko. 2023. Nupr1 deficiency downregulates HtrA1, enhances SMAD1 signaling, and suppresses age-related bone loss in male mice. In Journal of cellular physiology, 238, 566-581. doi:10.1002/jcp.30949. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36715607/
5. Shiraki, Makoto, Xu, Xianghe, Iovanna, Juan L, Mawatari, Masaaki, Kukita, Akiko. 2019. Deficiency of stress-associated gene Nupr1 increases bone volume by attenuating differentiation of osteoclasts and enhancing differentiation of osteoblasts. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 33, 8836-8852. doi:10.1096/fj.201802322RR. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067083/
6. Martin, Tracey A, Li, Amber Xinyu, Sanders, Andrew J, Hargest, Rachel, Jiang, Wen G. 2021. NUPR1 and its potential role in cancer and pathological conditions (Review). In International journal of oncology, 58, . doi:10.3892/ijo.2021.5201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33760183/
7. Shi, Zebin, Mi, Yuanyuan, Zhang, Li, Zuo, Li, Zhang, Lifeng. 2024. Mechanistic study of NUPR1 in bladder cancer development through transcriptional regulation of CCR2. In Journal of cellular physiology, 239, e31412. doi:10.1002/jcp.31412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39149887/