智鼠故事 
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Trmt61a-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
tRNA methyltransferase 61A
基因别称
6720458F09Rik，Gcd14，Trm61
染色体号
Chr 12 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_177374 | Ensembl: ENSMUST00000084947
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~2.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2443487Mice homozygous for a null allele exhibit decreased CD4+ T cells and stimulated T cell proliferation.
Trmt61a是一种重要的tRNA N1-甲基腺苷（m1A）甲基转移酶。m1A是一种普遍存在于真核细胞tRNA上的表观遗传修饰，参与调控tRNA的稳定性和功能，影响基因表达和生物学过程。Trmt61a与另一个蛋白质Trmt6形成复合物，共同催化m1A的生成。m1A修饰在许多生物学过程中发挥作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。
在肝脏肿瘤发生中，Trmt61a通过调节胆固醇代谢发挥重要作用。研究表明，在肝细胞癌（HCC）患者肿瘤组织中，m1A修饰显著升高。此外，m1A修饰信号在肝癌干细胞（CSCs）中增加，与HCC患者生存率呈负相关。Trmt6和Trmt61a形成的m1A甲基转移酶复合物在晚期HCC肿瘤中高度表达，与HCC生存率呈负相关。Trmt6/Trmt61A介导的m1A修饰对于肝脏肿瘤发生是必需的。机制上，Trmt6/Trmt61A升高了一组tRNA的m1A修饰，从而增加了PPARδ的翻译，进而触发胆固醇合成以激活Hedgehog信号通路，最终驱动肝脏CSCs的自我更新和肿瘤发生。此外，还发现了一种针对Trmt6/Trmt61A复合物的有效抑制剂，对肝脏癌症具有显著的疗效[1]。
在T细胞介导的发病机制中，Trmt61a也发挥着重要作用。研究表明，在T细胞从静息状态转变为高度活跃状态时，Trmt61a和Trmt6的表达上调，赋予一组早期表达的tRNA m1A58 RNA修饰。这些m1A修饰的早期tRNA增强了翻译效率，使MYC和一组关键功能蛋白的快速合成成为可能。MYC蛋白随后指导幼稚T细胞从静息状态进入增殖状态，并在激活后促进T细胞的快速扩张。在CD4+ T细胞中条件性缺失Trmt61a基因会导致MYC蛋白缺乏和细胞周期阻滞，干扰T细胞在抗原刺激下的扩张，并减轻小鼠过继转移性结肠炎模型中的结肠炎。这项研究首次阐明了tRNA-m1A58修饰在T细胞介导的发病机制中的体内生理作用，揭示了一种新的tRNA-m1A58控制的T细胞稳态和信号依赖性翻译控制特定关键蛋白的机制[2]。
在造血干细胞（HSCs）衰老过程中，Trmt61a也发挥着非经典的作用。研究发现，老年小鼠HSCs中TRMT6-TRMT61A复合物由于衰老下降的CRL4DCAF1介导的泛素化降解信号而增加。出人意料的是，年轻和老年造血干细胞和祖细胞之间的tRNA N1-甲基腺苷甲基化组没有差异，这表明TRMT6-TRMT61A复合物在HSC衰老过程中具有非经典的作用。进一步研究揭示了TRMT6-TRMT61A通过3'-tiRNA-Leu-CAG和随后的RIPK1-RIPK3-MLKL介导的细胞坏死级联反应损害HSCs。细胞坏死的缺陷改善了HSCs的自我更新能力，并抵消了TRMT6-TRMT61A对HSCs的有害生理效应。这项工作揭示了TRMT6-TRMT61A复合物在HSC衰老中的非经典作用，并突出了一个治疗靶点[3]。
在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，m1A修饰和Trmt61a也发挥着重要作用。研究发现，口腔黏膜的肿瘤转化伴随着m1A修饰水平的升高。分析m1A相关基因发现，Trmt61a是一种关键的m1A修饰者，与癌症进展和不良预后相关。机制上，Trmt61a介导的tRNA-m1A修饰促进MYC蛋白合成，上调程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。此外，使用溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）治疗的肿瘤中也升高了m1A修饰水平，导致反应性PD-L1上调。治疗性的m1A抑制保持了oHSV诱导的抗肿瘤免疫，并减少了肿瘤生长，代表了一种有希望的减轻耐药性的策略。这些发现表明，m1A抑制可以通过降低PD-L1表达来防止oHSV治疗后的免疫逃逸，提供了一种相互强化的联合免疫治疗方法[4]。
在细胞质和线粒体mRNA上，m1A修饰也发挥着重要作用。研究发现，在细胞质中，m1A存在于少数mRNA中，通常以低丰度存在，并且几乎总是存在于tRNA T环样结构中，由TRMT6/TRMT61A复合物引入。研究人员发现了一个位于线粒体ND5 mRNA中的单个m1A位点，由TRMT10C催化，其甲基化水平高度组织特异性和严格发育控制。m1A导致翻译抑制，可能通过涉及核糖体扫描或翻译的机制。这些发现表明，mRNA上的m1A由于其破坏碱基配对的影响，导致翻译抑制，并且细胞通常避免m1A修饰，同时揭示了一个在线粒体中m1A水平受到严格时空控制的案例，这可能是细胞在转录后调节中采用的潜在手段[5]。
在膀胱癌（BLCA）中，Trmt61a也发挥着致癌作用。研究发现，与正常尿路上皮细胞系相比，TRMT61A在BLCA细胞系中表达升高。耗尽TRMT6/TRMT61A降低了5637和HT1197细胞系的增殖能力。有趣的是，TRMT6/TRMT61A的耗尽降低了5637中与UPR ATF6分支相关的靶基因的mRNA表达，但HT1197中未降低。此外，在5637细胞中，在诱导细胞应激后，TRMT6/TRMT61A敲低后细胞存活能力受损，而在HT1197细胞中未受损。这些发现表明，TRMT6/TRMT61A在BLCA中发挥致癌作用，并参与使BLCA细胞对细胞应激脱敏。进一步研究TRMT6/TRMT61A表达的调节及其对细胞应激耐受性的影响，可能为未来的BLCA治疗提供见解[6]。
在骨骼肌发育过程中，Trmt61a也发挥着重要作用。研究发现，miR-214抑制了CPMs的增殖并促进了它们的分化。双荧光素酶报告基因实验和miR-214与TRMT61A的表达模式表明，它们之间存在负调节的靶向关系。这项研究揭示了miR-214在CPMs增殖和分化中的作用及其与TRMT61A的功能关系[7]。
在神经退行性疾病中，Trmt61a也发挥着重要作用。研究发现，TRMT61A可以将CAG重复RNA中的腺苷甲基化为N1-甲基腺苷（m1A），而m1A可以被ALKBH3去甲基化。研究人员观察到CAG重复RNA中的m1A/腺苷比例随着重复长度的增加而增加，这归因于重复RNA引起的ALKBH3表达的降低。此外，TDP-43与RNA中的m1A直接强烈结合，刺激TDP-43的细胞质错位和凝胶状聚集体形成，类似于在神经疾病中观察到的蛋白质。此外，CAG重复RNA中的m1A参与了CAG重复扩增引起的神经退行性变。这项研究提供了一种新的机制，即通过核苷酸重复扩增导致神经退行性疾病，并揭示了m1A在RNA中的新型病理功能。这些发现可能为治疗CAG重复扩增引起的神经退行性疾病提供重要的机制基础[8]。
在前列腺癌（PCa）中，Trmt61a也发挥着重要作用。研究发现，PCa中RNA修饰调节剂的共表达评分（RMRCoeS）可以预测生化复发和治疗反应。RMRCoeS包括81个RNA修饰调节剂，表现出显著的能力，可以准确预测接受生化复发、化疗、雄激素受体信号抑制剂（ARSI）治疗和免疫治疗的前列腺癌患者的预后和治疗反应。RMRCoeS越高，预后越差，治疗效果越差。功能富集分析显示，RMRCoeS可能通过多种代谢途径影响PCa的进展。此外，RMRCoeS与CNV突变升高呈正相关。最后，通过免疫组化和体外实验验证了CPSF4、WBSCR22、RPUSD3、TRMT61A和NSUN5这五个枢纽调节因子的致癌作用。这项研究为PCa的个性化医疗提供了新的见解[9]。
在肝母细胞瘤中，Trmt61a也发挥着重要作用。研究发现，TRMT6基因中的三个多态性与肝母细胞瘤风险显著相关。组合分析这四个多态性表明，与没有风险基因型的儿童相比，携带1-4个风险基因型的儿童肝母细胞瘤风险显著增加。此外，rs236110 C>A多态性与邻近基因TRMT6的MCM8下调显著相关。这些发现表明，TRMT6基因中的三个易感位点与肝母细胞瘤相关，并需要通过不同种族的广泛病例对照研究进一步验证[10]。
综上所述，Trmt61a是一种重要的tRNA N1-甲基腺苷（m1A）甲基转移酶，在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。Trmt61a在肝脏肿瘤发生、T细胞介导的发病机制、造血干细胞衰老、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌、骨骼肌发育和神经退行性疾病中发挥着重要作用。此外，Trmt61a在前列腺癌和肝母细胞瘤中也发挥着重要作用。Trmt61a的研究有助于深入理解m1A修饰的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Wang, Yanying, Wang, Jing, Li, Xiaoyu, Yi, Chengqi, Fan, Zusen. 2021. N1-methyladenosine methylation in tRNA drives liver tumourigenesis by regulating cholesterol metabolism. In Nature communications, 12, 6314. doi:10.1038/s41467-021-26718-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34728628/
2. Liu, Yongbo, Zhou, Jing, Li, Xiaoyu, Wu, Yuzhang, Li, Hua-Bing. 2022. tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis. In Nature immunology, 23, 1433-1444. doi:10.1038/s41590-022-01301-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36138184/
3. He, Hanqing, Wang, Yuqian, Zhang, Xiaoting, Yi, Chengqi, Wang, Jianwei. 2024. Age-related noncanonical TRMT6-TRMT61A signaling impairs hematopoietic stem cells. In Nature aging, 4, 213-230. doi:10.1038/s43587-023-00556-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38233630/
4. Li, Shujin, Feng, Tian, Liu, Yuantong, Yuan, Bifeng, Sun, Zhijun. 2024. m1A inhibition fuels oncolytic virus-elicited antitumor immunity via downregulating MYC/PD-L1 signaling. In International journal of oral science, 16, 36. doi:10.1038/s41368-024-00304-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38730256/
5. Safra, Modi, Sas-Chen, Aldema, Nir, Ronit, Stern-Ginossar, Noam, Schwartz, Schraga. 2017. The m1A landscape on cytosolic and mitochondrial mRNA at single-base resolution. In Nature, 551, 251-255. doi:10.1038/nature24456. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29072297/
6. Monshaugen, Ida, Luna, Luisa, Rhodes, Jayden, Klungland, Arne, Ougland, Rune. 2024. Depletion of the m1A writer TRMT6/TRMT61A reduces proliferation and resistance against cellular stress in bladder cancer. In Frontiers in oncology, 13, 1334112. doi:10.3389/fonc.2023.1334112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38304034/
7. Duan, Yanjun, Wu, Yulin, Yin, Xuemei, Wang, Jinyu, Zhang, Genxi. 2020. MicroRNA-214 Inhibits Chicken Myoblasts Proliferation, Promotes Their Differentiation, and Targets the TRMT61A Gene. In Genes, 11, . doi:10.3390/genes11121400. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33255823/
8. Sun, Yuxiang, Dai, Hui, Dai, Xiaoxia, Gu, Weifeng, Wang, Yinsheng. 2023. m1A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration. In Nature, 623, 580-587. doi:10.1038/s41586-023-06701-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37938769/
9. Cai, Zhouda, Jiang, Zhaojun, Li, Songbo, Zhong, Chuanfan, Lu, Jianming. 2024. RNA modification Regulators' Co-Expression Score (RMRCoeS) predicts biochemical recurrence and therapy response in prostate cancer: A multi-omics and experimental validation study. In International immunopharmacology, 139, 112723. doi:10.1016/j.intimp.2024.112723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39053228/
10. Ma, Lin, Zhu, Jinhong, Zhang, Jiao, He, Jing, Liu, Peng. 2023. Identification of hepatoblastoma susceptibility loci in the TRMT6 gene from a seven-center case-control study. In Journal of cellular and molecular medicine, 28, e18006. doi:10.1111/jcmm.18006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37850543/
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