Tlr13-KO 基因敲除小鼠

Tlr13，也称为Toll-like receptor 13，是一种重要的免疫受体。Tlr13属于Toll-like受体（TLRs）家族，这些受体在哺乳动物的先天免疫系统中起着关键作用，用于检测各种类型的病原体。Tlr13主要在脾脏中表达，特别是在树突状细胞和巨噬细胞中。Tlr13激活MyD88和TAK1依赖的TLR信号通路，诱导NF-κB的激活。此外，Tlr13还可以通过IRF7激活I型干扰素。研究表明，Tlr13是一种新的TLR，能够识别并响应水泡性口炎病毒[8]。

Tlr13在维持肠道稳态和控制结肠炎相关结肠癌（CAC）中发挥着重要作用。Tlr13缺陷小鼠对DSS诱导的结肠炎易感，且在CAC早期阶段表现出严重的溃疡性结肠炎。此外，Tlr13缺陷小鼠的肠道通透性增加，细胞存活和增殖增强。转录组分析表明，Tlr13缺陷与结肠肿瘤组织的基因表达谱发生显著变化相关。Tlr13缺陷小鼠对CAC的易感性增加，与结肠组织中IL-6、IL-12、TNF-α细胞因子产生增加以及STAT3、NF-κB和MAPK信号通路增强相关。这些发现表明，Tlr13在维持肠道稳态和控制CAC中发挥着保护作用[1]。

Tlr13的基因转录受到多种转录因子的调节。研究发现，Tlr13基因转录通过三个顺式作用元件与Ets2、Sp1和PU.1转录因子相互作用。这些转录因子可能协同作用，导致Tlr13基因的最大转录。此外，NF-κB似乎作为Tlr13转录的抑制剂。过表达Ets2导致Tlr13启动子转录活性显著增加；然而，过表达NF-κB p65则显著抑制了它。此外，干扰素-β能够促进Tlr13转录，而脂多糖/TLR4和肽聚糖/TLR2的激活信号强烈抑制了Tlr13基因启动子[2]。

Tlr13在组织保护中也发挥着重要作用。研究发现，Tlr13在巨噬细胞中检测到由微生物群衍生的核糖体RNA激活的内体TLRs，从而在多个器官如脾脏和肝脏中诱导巨噬细胞积聚。Tlr13触发了紧急骨髓生成，增加了骨髓和脾脏中的髓样祖细胞数量。脾脏巨噬细胞继续增殖并成熟为表达抗炎细胞因子IL-10的巨噬细胞。在肝脏中，Tlr13激活单核细胞/巨噬细胞增殖并成熟为单核细胞衍生的KC（moKC），其中，肝脏X受体（LXR）被激活。在积聚的moKC中，组织清除基因如MerTK、AXL和巨噬细胞凋亡抑制剂（AIM）高度表达，而TLR依赖性促炎细胞因子的产生受损。因此，Rnaset2-/-小鼠对乙酰氨基酚（APAP）和LPS与D-半乳糖胺引起的急性肝损伤具有抵抗力。这些发现表明，Tlr13在溶酶体RNA应激下促进组织保护性KC的补充[3]。

Tlr13是一种内体小鼠TLR，与UNC93B相互作用，迄今为止没有特征性的配体。研究发现，TLR13是一种细菌RNA（bRNA）受体。TLR13激活小鼠DCs中的MyD88和UNC93B，从而产生细胞因子。此外，中国仓鼠卵巢细胞转染TLR13，而不是TLR7或8，能够在RNA特异性方式下对bRNA或链球菌属化脓性链球菌产生反应并激活NF-κB。TLR7拮抗剂IRS661能够抑制TLR13信号传导并减少DCs对整个革兰氏阳性菌的识别，即使在TLR7缺失的情况下也是如此。这些结果确定了TLR13是一种bRNA受体[4]。

Tlr13在鱼类中也存在。研究发现，Tlr13在鱼类中发挥着重要作用。例如，在橙色斑点 grouper（Epinephelus coioides）中，Tlr13在所有测试组织中广泛存在，在脑和免疫相关组织中相对高表达。在19-mer金黄色葡萄球菌23S核糖体RNA衍生的寡核苷酸（ORN Sa19）的挑战下，Tlr13在 grouper 脾脏细胞中的表达显著上调。此外，在人类胚胎肾293T细胞中过表达Eco. Tlr13后，ORN Sa19以剂量依赖性方式激活干扰素-β的启动子活性。这些结果表明，Eco. tlr13可能涉及细菌RNA的识别[5]。

Tlr13在识别细菌23S核糖体RNA方面具有序列特异性。研究发现，TLR13检测革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的23S核糖体RNA。23S rRNA核糖酶活性位点附近包含13个核苷酸的序列，对于激活TLR13依赖性IL-1β的产生是必需和充分的。该序列内的单点突变破坏了23S rRNA刺激TLR13通路的活性。敲除小鼠中的TLR13消除了23S rRNA序列对IL-1β和其他细胞因子的诱导。因此，TLR13以序列特异性的方式检测细菌RNA[6]。

Tlr13介导的自身炎症在体内受到RNase T2的限制。研究发现，RNA传感TLRs在内溶酶体中战略性地定位以检测非自身RNA。RNase T2在将长结构RNA加工成短寡核苷酸方面起着关键作用，这些短寡核苷酸与TLR7或TLR8相互作用。除了其正调节作用外，RNase T2还通过未知机制限制RNA识别，因为RNase T2缺陷的患者患有神经炎症。与这一发现一致，缺乏RNase T2的小鼠表现出干扰素依赖性神经炎症、造血受损和脾肿大。然而，RNase T2缺陷如何在体内释放炎症的机制仍然未知。研究发现，Rnaset2-/-小鼠的炎症表型在没有TLR13的情况下完全逆转，这表明RNA配体异常积累。有趣的是，这种TLR13驱动的炎症表型在无菌小鼠中完全存在，这表明RNase T2在限制TLR13由尚未确定的内源性配体引起的错误激活方面发挥作用。这些结果将TLR13确立为潜在的自身传感器，受到RNase T2的抑制[7]。

综上所述，Tlr13是一种重要的免疫受体，在维持肠道稳态、控制结肠炎相关结肠癌、组织保护和细菌RNA识别中发挥着重要作用。Tlr13的基因转录受到多种转录因子的调节。此外，Tlr13在鱼类中也存在，并参与细菌RNA的识别。Tlr13的研究有助于深入理解其生物学功能和在疾病发生中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。