Sspo-KO 基因敲除小鼠

基因Sspo，也称为SCO-spondin，是一种由亚连合器官（subcommissural organ, SCO）分泌的大分子单聚体蛋白质。SCO是一种位于大脑Sylvius导水管入口处的腺体，存在于从文昌鱼到人类的多种物种中。Sspo基因在SCO中高度表达，其编码的蛋白质在形成Reissner纤维（Reissner's fiber, RF）中起关键作用。RF是一种由Sspo蛋白组成的细胞外聚合物，它通过脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）填充的脑室延伸到脊髓中央管中[4,5]。

在斑马鱼中，RF和与CSF接触的神经元（CSF-contacting neurons, CSF-cNs）形成一个轴向感觉系统，用于检测脊柱弯曲，指导身体轴向的形态发生，并使脊柱正确对齐。在哺乳动物模型中，RF被认为与CSF循环有关。然而，由于Sspo基因异常庞大（包含15,719个核苷酸），使用传统方法对其进行操作存在困难，限制了相关研究进展。为了克服这一挑战，研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术创建了一个Sspo基因敲除小鼠模型。研究发现，Sspo敲除小鼠的SCO中缺乏RF阳性物质，并且脑室中的原纤维凝集物也消失了。与同窝对照组相比，Sspo敲除小鼠的脑室尺寸显著减小。此外，Sspo敲除小鼠还出现了轻微的胸椎脊柱弯曲缺陷，但并未影响测试的基本运动行为。这些结果表明，SSPO和RF在发育过程中调节脑室大小，但对脊柱几何形状的影响相对较小[1,3]。

除了在脑室大小和脊柱形态方面的作用外，Sspo基因还与一些疾病的发生发展相关。例如，在中国人群中，Sspo基因的种系变异与遗传性弥漫性胃癌（Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC）的易感性相关。在一项全外显子测序研究中，研究人员发现Sspo基因的种系变异在HDGC患者中的发生率超过10%，提示Sspo可能是HDGC的新易感基因[2]。此外，Sspo基因的变异还与原发性醛固酮增多症（Primary Aldosteronism）相关。在一项突变筛查研究中，研究人员发现Sspo基因的点突变与小鼠模型中高醛固酮水平有关，提示Sspo可能参与调节肾上腺激素分泌[6]。此外，Sspo基因的体细胞突变在侵袭性乳头状甲状腺微小癌（Papillary Thyroid Microcarcinoma, PTMC）中富集，提示Sspo可能参与调节PTMC的侵袭性[7]。

最近的研究还发现，Sspo基因的DNA甲基化状态与肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome, IBS）患者的焦虑和抑郁症状相关。在一项全基因组DNA甲基化分析中，研究人员发现Sspo基因的甲基化水平与IBS患者的医院焦虑和抑郁评分呈正相关，提示Sspo基因的表观遗传调控可能参与IBS的发生发展[8]。

综上所述，Sspo基因在脑室大小、脊柱形态、肾上腺激素分泌、肿瘤侵袭性以及IBS等疾病的发生发展中发挥重要作用。Sspo基因的研究有助于深入理解SCO和RF在脑发育和生理功能中的作用机制，并为相关疾病的诊断和治疗提供新的思路和策略。