Homez，也称为homeodomain leucine zipper-encoding gene，是一种特异性存在于脊椎动物中的homeobox基因。Homez编码的蛋白质具有独特的结构组织，包含三个非典型的homeodomains、两个类亮氨酸拉链结构域和一个酸性结构域[1]。该基因在人类和小鼠组织中普遍表达，尽管在小鼠发育过程中表达模式更为有限。基因组分析表明，人类和鼠类的Homez基因分别位于14q11.2和14C，由两个外显子组成。斑马鱼和河豚的Homez同源基因与哺乳动物序列具有高度相似性，尤其是在homeodomain序列方面。基于homeodomains的同源性和整体蛋白质结构的相似性，Homez和ZHX家族的锌指homeodomain因子被划归为homeobox蛋白超家族的一个亚群。Homez亚家族中homeodomains的类型和组成是脊椎动物特有的。系统发育分析表明，Homez谱系在大约4亿年前与相关基因分离，早于辐鳍鱼和肉鳍鱼的分离[1]。

Homez基因在神经发生过程中发挥重要作用。在非洲爪蟾的神经胚阶段，Homez在神经板中广泛表达，在主要神经元起源的区域检测到最强的表达。在后期阶段，Homez在分化中的祖细胞中持续存在于中枢神经系统中。与这种表达模式一致，Homez被神经诱导剂、Ngnr1和Notch信号通路调节。通过向胚胎中注射反义morpholino寡核苷酸干扰Homez功能，导致晚期神经元标记物的表达特异性中断，而不影响早期神经元和早期神经外胚层标记物的表达。一致的是，Homez抑制也干扰了Ngnr1过表达的动物帽外植体和Notch抑制胚胎中晚期神经元标记物的表达。在功能获得实验中，Homez抑制了晚期神经元标记物的表达，但对早期标记物没有影响。这些数据表明，Homez在神经发生过程中，在proneural/neurogenic基因下游发挥作用[2]。

Homez基因在小鼠中的表达与精子发生和雄性生育能力有关。Homez基因在小鼠的睾丸中高度富集，但在精子发生和雄性生育能力中的作用尚不清楚。通过CRISPR/Cas9技术产生Homez突变小鼠，并进行了组织学、免疫荧光、qRT-PCR、Western印迹和交配实验，以分析Homez突变体的表型。分子系统发育分析表明，HOMEZ在哺乳动物物种中进化上保守。qRT-PCR和Western印迹分析显示，Homez在睾丸中高度表达，并在精子发生过程中相对增加。Homez突变雄性小鼠是可存活的，并且其体重和睾丸重量与野生型小鼠没有差异。此外，Homez突变雄性小鼠与野生型雌性小鼠交配产生了正常的窝仔数。此外，组织病理学检测到Homez敲除雄性小鼠的曲细精管中有完整的精子发生，并且在附睾中有成熟的精子。此外，与野生型睾丸相比，Homez突变睾丸中三个Zhx基因的转录显著增加。Homez敲除小鼠是可生育的，并且对生殖细胞发育不是必需的。这些发现可以防止其他研究小组进行不必要的重复工作[3]。

Homez基因与先天性心脏病（CHD）有关。室间隔缺损（VSD）是最常见的CHD。全基因组连锁分析揭示了一个潜在的CHD易感位点在homeodomain leucine zipper-encoding（HOMEZ）基因中。本研究旨在在中国人群中发现HOMEZ的潜在致病突变，并为了解孤立性VSD的病因提供见解。在400例孤立性VSD患者和400名健康对照者中进行了病例对照突变分析。通过聚合酶链反应扩增HOMEZ基因的编码外显子和它们的侧翼序列，并在ABI3730自动测序仪上进行测序。CLC工作台软件用于比较HOMEZ蛋白与其他多种物种的保守性。ExPASy-ProtScale在线工具用于预测疏水特征的对齐。在HOMEZ基因的第2个外显子中发现了两个新的杂合错义突变（c.116 C>T；c. 630T>A）。这两个突变导致位置39处的丙氨酸变为缬氨酸，位置210处的丝氨酸变为精氨酸，这在许多物种中高度保守。位置39和210处的缬氨酸和精氨酸残基的疏水性显著不同于野生型。在孤立性VSD患者的中国人群中，我们在HOMEZ基因第2个外显子中发现了两个新的杂合错义突变，并发现这两个突变导致HOMEZ蛋白的疏水性改变。因此，HOMEZ基因的两个错义突变与孤立性VSD的病因直接相关[4]。

基因组连锁分析揭示了南印度人群中的CHD易感位点与HOMEZ基因有关。为了探索CHD的隐性遗传模式，本研究利用高密度寡核苷酸微阵列对83例CHD先证者进行全基因组连锁分析，这些先证者出生在未受影响的近亲父母。在这个连锁扫描中，使用单核苷酸多态性（SNP）标记，将全基因组统计显著性的阈值设定为标准对数优势比（LOD）分数阈值3.3，对应于1995比例1的优势比。我们发现了一个最大单一LOD分数为3.76（5754比例1的优势比），表明CHD与HOMEZ基因上染色体14上的主要等位基因（G）的rs1055061连锁。HOMEZ是一种广泛表达的转录因子，包含亮氨酸拉链和锌指结构域。对HOMEZ外显子的重新测序未在印度先证者中发现致病突变。此外，在325例美国CHD病例中，对连锁等位基因（G）进行基因分型，发现与605例非CHD对照相比，各种CHD病例在基因型或等位基因频率上均无差异。尽管连锁图谱方法的统计能力强大，但在具有临床异质性的印度CHD病例中，没有发现具有重大影响的单一基因。然而，我们不能排除HOMEZ的非编码区域可能含有导致印度人群中CHD的隐性突变。需要进一步的研究，涉及具有特定CHD亚型的患者的多国队列，以尝试复制在染色体14上观察到的连锁峰。此外，我们预计，在未来对CHD进行隐性突变检测的研究中，靶向重新测序方法可以补充连锁分析[5]。

Homez基因与B细胞淋巴瘤的发生发展有关。miR-155在B细胞淋巴瘤的发病机制中发挥重要作用。事实上，在大多数B细胞淋巴瘤中观察到miR-155的水平显著升高，但伯基特淋巴瘤（BL）除外。然而，miR-155在B细胞淋巴瘤中致癌作用的分子机制尚不清楚。为了确定与B细胞淋巴瘤相关的miR-155靶基因，我们进行了RNA免疫沉淀实验，在HL细胞中抑制miR-155的表达，并在BL细胞中过表达miR-155。我们在BL细胞中鉴定了54个miR-155特异性靶基因，并证实miR-155靶向DETI、NIAM、TRIM32、HOMEZ、PSIP1和JARID2。其中五个靶基因也由HL细胞中的内源性miR-155调节。miR-155的过表达和NIAM表达抑制均增加了BL细胞的增殖。在原发性B细胞淋巴瘤中，NIAM阳性病例的miR-155水平显著低于NIAM阴性病例，这表明NIAM也受miR-155在原发性B细胞淋巴瘤中的调节。因此，我们的数据表明miR-155在B细胞淋巴瘤中具有致癌作用，涉及靶向肿瘤抑制因子NIAM[6]。

Homez基因与心肌缺血再灌注（I/R）损伤有关。非编码RNA，包括长非编码RNA（lncRNA）和微RNA（miRNA/miR），在心肌I/R损伤的多种生物学过程中发挥重要的调节作用，包括细胞分化、增殖和凋亡。本研究评估了小鼠心肌I/R损伤模型中lncRNA、miRNA和mRNA的表达水平。然后通过基因本体和通路分析，分析了这些差异表达基因的潜在功能。此外，通过构建竞争性内源RNA调控网络预测了lncRNA-miRNA-mRNA之间的相互作用。发现与Sham组相比，在小鼠心脏I/R后，有14,366个lncRNA、151个miRNA和9,377个mRNA差异表达（折叠变化>2；P<0.05）。结果表明，这些差异表达的基因参与了多种分子功能，包括“鸟苷二磷酸结合”、“RNA聚合酶II羧基末端结构域激酶活性”、“TATA结合蛋白类蛋白结合”、“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合”和“蛋白质磷酸酶2A调节活性”。预测了lncRNA-miRNA-mRNA之间的相互作用，包括五个lncRNA、38个miRNA和196个mRNA，具体为Gm12040-mmumir-125a-5p-decapping mRNA 1B、Rpl7l1-ps1-mmumir-124-3p-G蛋白偶联受体146、Gm11407-mmumir-190a-5p-homeobox和leucine zipper encoding（HOMEZ）、1600029O15Rik-mmumir-132-3p-HOMEZ和AK155692-mmumir-1224-3p-激活转录因子6β。总的来说，这些发现为lncRNA、miRNA和mRNA在心肌I/R损伤中的研究提供了新的见解[7]。

ZHX基因家族编码的多结构域蛋白质在细胞周期控制中发挥重要作用，它们作为转录调节因子核因子Y的共抑制因子。作为结构基因组学项目的一部分，我们表达了不同人类ZHX基因的单个和多个结构域片段，以用于结构测定。总共筛选了30个由生物信息学协议选择的单结构和多结构域ZHX1-3构建体，以在E. coli中可溶性表达。两个homeodomains结晶，导致ZHX1 HD4和ZHX2 HD2的结构。尽管ZHX1 HD4与来自“homez”和“engrailed”的homeodomains最相似，但表现出结构差异，特别是C端螺旋（螺旋V）的额外存在，该螺旋包裹在螺旋I上，从而形成广泛的接触。虽然ZHX2 HD2-3成功表达和纯化，但在结晶过程中发生蛋白水解，导致只有HD2的晶体。ZHX2 HD2的结构显示了一个不寻常的开放构象，其中螺旋I发生“结构域交换”以形成同源二聚体。尽管通过生物信息学研究选择的ZHX1的多个结构域构建体可以可溶性表达，但只有单个homeodomains产生晶体。ZHX1 HD4的晶体结构显示，与许多已知的homeodomains相比，通过螺旋V与螺旋I之间形成的广泛接触，存在额外的疏水相互作用。此外，一些带电共变残基（通常在非恒温动物中观察到形成盐桥，如果蝇的“engrailed”homeodomain）被非极性残基替换，进一步增加了ZHX1 HD4内的疏水接触，并可能增加了其稳定性。ZHX1 HD4螺旋V指向homeodomains通常观察到的DNA主要沟结合位点之外，因此不会阻碍核酸的结合。相比之下，对于ZHX2 HD2，观察到的构象改变涉及螺旋I相对于典型homeodomain折叠的重排，破坏了正常的DNA结合位点，尽管观察到蛋白质-蛋白质结合是可能的，如同源二聚体形成[8]。

综上所述，Homez基因在脊椎动物中具有独特的结构特征，并在神经发生、生殖细胞发育和心脏发育中发挥重要作用。Homez基因的突变与孤立性VSD有关，并且与B细胞淋巴瘤的发生发展有关。此外，Homez基因在心肌I/R损伤中也发挥作用。Homez基因的研究有助于我们深入理解脊椎动物基因表达和生物学过程的调控机制，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。