Acad9，也称为Acyl-CoA Dehydrogenase 9，是一种重要的线粒体酶。Acad9属于酰基辅酶A脱氢酶家族，参与线粒体脂肪酸氧化（FAO）过程，催化酰基辅酶A脱氢转化为2,3烯酰辅酶A。Acad9在人体脂肪酸代谢和氧化磷酸化（OXPHOS）中具有双重作用，不仅参与FAO过程，还是线粒体电子传递链（ETC）复合物I组装的14个因子之一。Acad9的突变可能导致脂肪酸代谢和OXPHOS功能受损，从而引发多种疾病。

根据检索到的参考文献，Acad9突变与多种疾病相关。在黎巴嫩的一项20年临床和遗传性神经肌肉疾病队列研究中，发现103种基因变异与62种不同的神经肌肉疾病相关，其中81.4%的患者被诊断为运动神经元疾病和肌营养不良，约一半的患者患有脊髓性肌萎缩（SMA）。研究估计黎巴嫩SMA的发病率为1/7,500。此外，杜氏和贝克肌营养不良是第二常见的神经肌肉疾病，这些疾病与本研究中发现的变异数量最多（39个）。研究还发现，肢体带肌营养不良和夏尔科-马里-图特病表现出高度异质性。此外，研究还发现，先天性、代谢性和线粒体肌病、先天性重症肌无力综合征和肌强直性营养不良等疾病的发病率较低[1]。

另一项研究描述了一例因ACAD9相关线粒体复合物I缺陷导致的严重产前肥厚型心肌病。研究分析了两个产前肥厚型心肌病的病例，包括生物评估、遗传分析和呼吸链研究。结果表明，呼吸链复合物I存在缺陷，并在ACAD9基因中发现两个可能的致病变异。研究指出，在产前表现出心肌病和宫内生长受限的妊娠中，应考虑ACAD9缺陷作为潜在的病因之一，并应将ACAD9分子检测纳入其他产前检查[2]。

为了更好地理解Acad9的正常功能和其缺陷的病理生理学，研究人员开发并研究了多种Acad9缺陷小鼠模型。研究发现，全身性敲除Acad9的小鼠在出生后死亡，而心脏特异性Acad9缺陷小鼠表现出严重的围产期心肌病，并在17天内死亡。此外，肌肉特异性Acad9突变小鼠表现出肌肉无力。研究还发现，在缺乏Acad9蛋白的情况下，ECSIT蛋白（Acad9在电子传递链复合物I组装途径中的已知结合伙伴）水平显著降低，这与复合物I组装受损相一致[3]。

此外，研究还发现，核黄素在神经疾病中具有重要作用。核黄素是一种水溶性B族维生素，是黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）辅因子的组成部分，参与多种黄素蛋白催化的反应。核黄素具有抗氧化性质，对细胞功能至关重要。核黄素缺乏会影响身体的氧化状态，特别是在脂质过氧化状态方面。在神经系统，核黄素对于髓鞘的合成至关重要，其缺乏可能导致髓鞘层断裂。一些线粒体疾病对核黄素补充有反应，包括多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、ACAD9基因突变、AIFM1基因突变、NDUFV1和NDUFV2基因突变等。核黄素补充疗法已被尝试用于其他神经疾病，包括中风、多发性硬化、弗里德里希共济失调和帕金森病[4]。

在一项波兰儿科中心对113例疑似线粒体疾病患者的全外显子测序研究中，发现67例（59.3%）患者存在可能的致病突变，包括线粒体DNA（6例）和核DNA中的X连锁（9例）、常染色体显性（5例）和常染色体隐性（47例）突变。新发现的变异占所有检测到变化的50.5%（50/99）。在47例患者中，发现31个线粒体疾病相关基因（ACAD9、ADCK3、AIFM1、CLPB、COX10、DLD、EARS2、FBXL4、MTATP6、MTFMT、MTND1、MTND3、MTND5、NAXE、NDUFS6、NDUFS7、NDUFV1、OPA1、PARS2、PC、PDHA1、POLG、RARS2、RRM2B、SCO2、SERAC1、SLC19A3、SLC25A12、TAZ、TMEM126B、VARS2）的变异。ACAD9、CLPB、FBXL4、PDHA1基因的变异发生率超过两次，提示其在人群中的高普遍/种族发病率。在19个病例中，发现18个非线粒体疾病相关基因（ADAR、CACNA1A、CDKL5、CLN3、CPS1、DMD、DYSF、GBE1、GFAP、HSD17B4、MECP2、MYBPC3、PEX5、PGAP2、PIGN、PRF1、SBDS、SCN2A）的变异。研究发现，WES检测到的线粒体疾病相关基因与非线粒体疾病相关基因的比例随着线粒体疾病概率的增加而增加（从20%增加到97%）。分子诊断在30/47（63.8%）的新生儿和17/28（60.7%）的基底神经节受累患者中得到证实。研究建议，在儿童线粒体疾病的诊断中，应首选WES而非靶向NGS，包括3-MGA酸尿症的新生儿，这些新生儿在没有确定疾病原因的情况下死亡，且实验室数据有限[5]。

一项研究发现，由ACAD9缺陷引起的线粒体复合物I缺乏症对核黄素补充治疗有反应。在一对近亲夫妇中，患者从儿童早期就表现出易疲劳、运动不耐受和血液乳酸酸中毒。在肌肉中，观察到肌纤维膜下线粒体增生和严重的复合物I缺乏。通过高剂量核黄素补充，运动不耐受和复合物I活性得到改善。研究通过全外显子测序发现，患者携带一个ACAD9基因的纯合子突变（c.1594 C>T），导致高度保守的精氨酸-532变为色氨酸。此外，研究还发现了一个非相关患者，其携带相同的表型，为ACAD9基因的复合杂合子突变。这些数据支持ACAD9在复合物I功能中的新作用，使该基因成为复合物I缺乏症患者的潜在重要候选基因，并可通过核黄素治疗改善病情[6]。

在一项关于家族性胰腺癌的研究中，全基因组测序发现，在15个家族性胰腺癌家族中，ACAD9基因突变在7个家族中被识别为潜在的易感基因。研究进一步分析了46个额外的家族性胰腺癌家族，发现ACAD9基因突变在大多数情况下是独特的，尽管有一个可能有害的ACAD9 Ala326Thr杂合子变异，在4（8.7%）的46个家族性胰腺癌家族中出现。这些结果表明，家族性胰腺癌是一种高度异质性的多基因疾病，由低频率或罕见变异引起[7]。

最后，一项研究报道了一例11个月大女孩的ACAD9缺陷非典型表现。该患者出现小头症、肌张力障碍和乳酸酸中毒，提示线粒体疾病，但与ACAD9缺陷的典型表现不符。肌肉活检显示线粒体增生，但复合物I活性正常。ACAD9缺陷的诊断未得到考虑，部分原因是由于这些发现以及她的非典型表现。由于ACAD9缺陷的生化检测尚未在临床应用，研究人员进行了基于家庭三重全外显子测序（WES），发现ACAD9基因存在2个复合杂合子突变。这一发现导致了对患者线粒体功能障碍的优化治疗，并补充了核黄素，结果临床得到改善。研究表明，ACAD9缺陷应在具有乳酸酸中毒、癫痫和其他线粒体疾病症状的患者的鉴别诊断中考虑，包括那些具有正常线粒体酶活性的患者。该病例展示了WES与生化检测相结合在诊断和治疗能量代谢疾病方面的效用[8]。

综上所述，Acad9基因在脂肪酸代谢、氧化磷酸化和线粒体复合物I组装中具有重要作用。Acad9突变可能导致多种疾病，包括神经肌肉疾病、心肌病和线粒体疾病。此外，核黄素补充治疗可能对某些ACAD9缺陷相关的疾病具有改善作用。这些研究有助于深入理解Acad9基因的功能和疾病发生机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。