S100a8-KO 基因敲除小鼠

S100A8，也称为MRP8（myeloid-related protein 8），是S100蛋白家族的成员之一，主要存在于中性粒细胞和单核细胞中。S100A8属于钙结合蛋白，能够与钙离子结合，发挥多种生物学功能。S100A8通常与S100A9形成异源二聚体，这种形式比同源二聚体更稳定。在生理条件下，S100A8/A9主要作为钙离子传感器，参与细胞骨架的重排和花生四烯酸代谢。在炎症过程中，S100A8/A9会被主动释放，并通过刺激白细胞募集和诱导细胞因子分泌来调节炎症反应。因此，S100A8/A9被认为是诊断和监测炎症相关疾病的重要生物标志物，也是治疗炎症相关疾病的潜在靶点[1]。

研究表明，S100A8/A9在心肌缺血再灌注（MI/R）损伤中发挥重要作用。在MI/R损伤过程中，S100A8/A9表达显著上调，并导致心肌细胞死亡和心脏功能障碍。通过基因敲除和功能获得实验，研究人员发现S100A9的缺失可以显著减少心肌细胞死亡并改善心脏功能，而S100A9的过表达则加剧了MI/R损伤。此外，S100A8/A9还通过下调NDUF基因表达，抑制线粒体复合物I的活性，导致线粒体功能障碍。因此，S100A8/A9可能是治疗MI/R损伤的新靶点[2]。

在金黄色葡萄球菌引起的败血症关节炎中，S100A8/A9的表达水平显著升高。研究表明，S100A8/A9基因表达水平与败血症关节炎的发生密切相关。S100A8/A9的表达水平在金黄色葡萄球菌感染早期就已经升高，这表明S100A8/A9可能是预测败血症关节炎发生的潜在生物标志物。此外，S100A8/A9的表达水平与疾病的严重程度也相关，这为开发更有效的治疗策略提供了新的思路[3]。

在结直肠癌中，S100A8通过转化生长因子-β（TGF-β）/USF2信号轴促进上皮-间质转化（EMT）和肿瘤转移。研究表明，S100A8和上游转录因子USF2在TGF-β诱导的EMT过程中表达上调。S100A8通过促进细胞迁移和侵袭以及EMT来发挥作用。USF2通过直接结合S100A8启动子区域来转录调控S100A8的表达。此外，TGF-β增强了CRC细胞中USF2/S100A8信号轴，而细胞外S100A8抑制了该信号轴。S100A8在肿瘤细胞中的表达与CRC患者的预后不良相关。因此，S100A8可能是治疗结直肠癌的潜在靶点[4]。

S100A8基因多态性和S100A8血清水平与银屑病的发生和发展密切相关。研究发现，银屑病患者的S100A8血清水平显著高于对照组，且与银屑病的严重程度呈正相关。此外，S100A8基因多态性（AA基因型和A等位基因）在银屑病患者中的频率显著高于对照组，增加了银屑病发生的风险。这些结果表明，S100A8在银屑病的发生和发展中发挥重要作用，可能是治疗银屑病的潜在靶点[5]。

在乳腺癌中，S100A8基因拷贝数的扩增和蛋白质表达与肿瘤的增殖、组织病理学分级和分子亚型相关。研究发现，乳腺癌组织中S100A8基因拷贝数的扩增和蛋白质表达与高Ki67状态、高有丝分裂计数和高组织病理学分级相关。此外，S100A8蛋白质表达在肿瘤上皮细胞中与预后不良相关。因此，S100A8可能是乳腺癌的潜在治疗靶点[6]。

S100A8/A9的阻断可以抑制心肌和全身炎症，并缓解败血症引起的心肌功能障碍。研究发现，在败血症患者中，血浆S100A8/A9水平升高与左心室收缩功能障碍和SOFA评分增加相关。在动物实验中，S100A8/A9的阻断可以防止和逆转内毒素血症引起的心脏功能障碍。此外，S100A8/A9的阻断还可以降低全身炎症介质的水平，防止炎症基因的上调，并恢复心肌线粒体功能。因此，S100A8/A9可能是治疗败血症引起的心肌功能障碍的新靶点[7]。

S100A8/A9在败血症引起的心肌病中发挥重要作用。研究发现，S100A8/A9的表达在CLP术后24小时达到峰值，48小时下降，72小时恢复到基线水平。S100A9的缺失可以保护小鼠免受CLP诱导的死亡率、心脏功能障碍、心肌细胞凋亡、巨噬细胞募集、超氧阴离子产生和炎症细胞因子基因表达上调的影响。此外，S100A8/A9的阻断还可以显著减轻CLP诱导的ERK1/2-Drp1通路激活、线粒体分裂和线粒体呼吸功能障碍。因此，S100A8/A9可能是治疗败血症引起的心肌病的潜在靶点[8]。

S100A8+免疫细胞的积累促进棕色脂肪组织在衰老过程中的功能障碍。研究发现，骨髓来源的促炎和衰老的S100A8+免疫细胞（主要是T细胞和中性粒细胞）在衰老过程中侵入棕色脂肪组织。这些S100A8+免疫细胞通过分泌大量的S100A8来抑制脂肪RNA结合蛋白3的表达。这种下调导致轴突导向相关基因的失调，进而导致交感神经支配和产热功能的损害。因此，靶向骨髓来源的衰老免疫细胞可能是改善棕色脂肪组织衰老和相关代谢紊乱的新策略[9]。

肠道细菌异戊酰胺促进与年龄相关的认知功能障碍。研究发现，Ruminococcaceae代谢物异戊酰胺（IAA）在衰老小鼠和老年人中富集，而Ruminococcaceae噬菌体（属于Myoviridae家族）减少。年轻小鼠口服IAA会导致认知能力下降，而Myoviridae噬菌体的给予可以降低IAA水平。机制上，IAA通过将转录调节因子p53招募到S100A8启动子区域来促进小神经胶质细胞的凋亡。具体来说，IAA识别并绑定到S100A8启动子区域，促进其自我互补发夹结构的解旋，从而随后使p53能够进入S100A8启动子并增强S100A8的表达。因此，这些发现提供了证据，表明肠道微生物组释放的小分子可以直接结合基因组DNA，并作为转录共调节因子通过招募转录因子发挥作用。这些发现进一步揭示了一个将肠道代谢与大脑中的基因表达连接起来的分子机制，这对疾病发展具有重要意义[10]。

综上所述，S100A8/A9在多种疾病和生理过程中发挥重要作用。S100A8/A9参与炎症反应的调节，与心肌缺血再灌注损伤、败血症引起的心肌功能障碍和败血症关节炎的发生密切相关。此外，S100A8/A9还与结直肠癌、乳腺癌和银屑病的发生和发展相关。因此，S100A8/A9可能是治疗这些疾病的新靶点。