Epcam-KO 基因敲除小鼠

Epcam，即上皮细胞粘附分子（Epithelial Cell Adhesion Molecule），是一种I型跨膜糖蛋白，主要在多种上皮细胞的基底外侧膜上表达。Epcam在维持上皮组织的结构完整性和细胞间的粘附中起着关键作用。它通过阻止紧密连接蛋白如claudin-7和claudin-1的降解，减少细胞间的紧密连接和相互连接，从而在细胞向癌变转化过程中发挥作用。Epcam基因的突变会导致先天性发疹性肠病和严重的肠道上皮细胞稳态紊乱，以及Lynch和Lynch综合征等疾病。此外，Epcam在一些癌症的干细胞和循环肿瘤细胞（CTCs）上过度表达，使其成为癌症诊断和治疗的重要靶点[1]。

Epcam在生理和病理过程中发挥着重要作用。它与其他细胞间接触分子如E-钙粘蛋白和claudins相互作用，并与Wnt和TGF-β信号通路密切相关，参与调节细胞生长。Epcam还调节白细胞的跨上皮迁移过程。Epcam基因的突变会导致上皮稳态和细胞分化异常，在肠道的Epcam突变会导致先天性发疹性肠病。在肿瘤发生过程中，Epcam可以作为原癌基因，但需要其他驱动突变和肿瘤细胞的表型。肿瘤细胞通常会增强Epcam的表达，并失去严格的基底外侧定位。许多肿瘤还表现出Epcam的调节性跨膜蛋白裂解（RIP）增强，并在上皮-间质转化（EMT）条件下释放Epcam的表达。产生的Epcam片段可以成为预测疾病进展和癌症患者生存的标志物[2]。

Epcam还作为组织可塑性的调节因子发挥作用。Epcam除了其作为细胞粘附分子的假设功能外，还被证明具有多种信号传导功能。特别是，它被确定为细胞粘附和迁移的重要正调节因子，在胚胎形态发生和肠道稳态中发挥着关键作用。这种活性不是由于其假设的粘附功能，而是由于其通过影响PKC信号级联反应来抑制肌球蛋白收缩的能力。这种机制使Epcam具有促进组织可塑性的独特特性。在癌症侵袭的背景下，Epcam的这一特性可能具有重要意义[3]。

此外，Epcam在生理过程和不同疾病中发挥着重要作用。Epcam是一种I型跨膜糖蛋白，最初被确定为肿瘤相关抗原，因为它在快速生长的上皮肿瘤中高表达。人类Epcam基因的种系突变被认为是先天性发疹性肠病的原因。基于细胞模型的研究表明，Epcam参与了包括细胞粘附、信号传导、迁移和增殖在内的各种生物过程。由于以前缺乏遗传动物模型，Epcam在体内的功能仍然在很大程度上未知。然而，最近生成的Epcam遗传动物模型有助于理解Epcam的功能。Epcam在生理过程和不同疾病中的功能和机制研究有助于深入理解Epcam在正常生理和疾病发生中的重要作用[4]。

Epcam与肝脏干细胞/祖细胞生物学密切相关。在肝脏发育过程中，Epcam表现出动态表达，因为它可以在胎儿肝脏中被检测到，包括实质细胞，而成熟的肝细胞则缺乏Epcam。肝脏再生与导管反应中的Epcam阳性细胞群相关，这些细胞群在成熟为肝细胞的过程中逐渐失去Epcam的表达。Epcam可以通过多种策略进行开关，以精细调节Epcam依赖的功能和分化特征。Epcam相关功能与细胞间粘附、增殖、维持多能状态、调节分化、迁移和侵袭有关。这些功能可以由全长蛋白和/或Epcam衍生的片段介导，这些片段是在调节性跨膜蛋白裂解过程中产生的。因此，Epcam的控制不仅取决于细胞膜上全长Epcam的存在，还取决于Epcam衍生的片段的形成速率的变化，这些片段具有自己的调节特性，以及Epcam与其相互作用伙伴的关联的变化。因此，Epcam在未成熟肝脏祖细胞、转化扩增细胞和成熟肝细胞中的时空定位将决定Epcam功能的调节，并可能是干细胞/祖细胞谱系中适应性过程的触发因素之一。Epcam相关的分子事件和它们与肝胆分化和再生之间的关系的研究有助于深入理解Epcam在肝脏发育和再生中的作用[5]。

Epcam在腹膜转移中发挥着重要作用。恶性腹水和腹膜转移包含各种因素和细胞群，以及癌细胞；然而，腹水中肿瘤微环境是如何形成的仍然不清楚。通过单细胞蛋白质组学和全面的蛋白质组分析，我们可以全面表征恶性腹水。研究发现，胃癌（GC）患者的腹水中存在免疫效应器的缺陷，以及免疫抑制性骨髓细胞（IMC）的积累。此外，在CD45(-)/EpCAM(-)细胞中，具有间充质特征的间皮细胞是参与免疫抑制性骨髓细胞招募的趋化因子的主要来源。此外，间皮-间充质转化（MMT）诱导的间皮细胞强烈表达与细胞外基质（ECM）相关的基因，包括tenascin-C（TNC），增强转移定植。这些发现突出了间充质细胞群在促进腹膜转移的发展中的确切作用，通过形成原肿瘤微环境来促进腹膜转移[6]。

综上所述，Epcam是一种重要的细胞粘附分子，在维持上皮组织的结构和功能中发挥着关键作用。它在多种癌症中过度表达，使其成为癌症诊断和治疗的重要靶点。Epcam的功能不仅限于细胞粘附，还包括信号传导、迁移、增殖和肿瘤发生等多种生物学过程。Epcam的研究有助于深入理解其在正常生理和疾病发生中的重要作用，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。