智鼠故事 
C57BL/6JCya-Acod1em1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Acod1-KO
产品编号：
S-KO-02680
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Acod1-KO mice (Strain S-KO-02680) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Acod1em1/Cya
品系编号
KOCMP-16365-Acod1-B6J-VA
产品编号
S-KO-02680
基因名
Acod1
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
CAD；Irg1
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:103206 LPS-stimulated bone marrow macrophages derived from homozygous null mice fail to produce itaconate and exhibit significantly decreased succinate accumulation.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Acod1位于小鼠的14号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Acod1基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Acod1-KO小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的全身性基因敲除小鼠。Acod1基因位于小鼠14号染色体上，由5个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TAA终止密码子在5号外显子（转录本Acod1-201：ENSMUST00000022722）。Acod1-KO小鼠模型的构建过程为，赛业生物（Cyagen）选取了2号至4号外显子作为目标区域，这些外显子涵盖了编码区域的31.28%，有效敲除区域大小约为3.1 kb。构建过程中，赛业生物（Cyagen）将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵，随后对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。
Acod1-KO小鼠模型的构建基于现有数据库中的遗传信息。由于生物过程的复杂性，RNA剪接和蛋白质翻译的风险在现有技术层面无法完全预测。携带敲除等位基因的小鼠表现出显著的生理变化，例如LPS刺激的骨髓巨噬细胞无法产生衣康酸，并且琥珀酸积累明显减少。该模型可用于研究Acod1基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
ACOD1，也称为免疫应答基因1（IRG1），是一种线粒体酶，负责催化顺乌头酸生成衣康酸。ACOD1最初在巨噬细胞中被发现，作为一种细菌脂多糖（LPS）诱导的基因，参与固有免疫反应。近年来，研究表明ACOD1的表达上调在免疫或非免疫细胞中起着作用，影响代谢重编程、信号转导、炎症小体调节和蛋白质修饰。ACOD1在炎症和感染中的作用具有双重性，既可以调节抗炎反应，也可以调节促炎反应，具体取决于其衣康酸依赖性或非依赖性作用机制。
研究表明，ACOD1在免疫代谢和疾病中发挥着重要作用。在激活的免疫细胞中，如巨噬细胞和单核细胞，ACOD1的表达上调，以应对病原体感染、病原体相关分子模式分子、细胞因子和损伤相关分子模式的刺激。ACOD1的表达受多种免疫受体、适配蛋白、泛素连接酶和转录因子的调控，形成复杂的信号转导网络。ACOD1的功能包括介导衣康酸的产生、氧化应激和抗原处理，并在免疫和疾病中发挥双重作用。一方面，ACOD1通路的激活可以限制病原体感染并促进胚胎植入；另一方面，ACOD1表达的异常可能导致肿瘤进展、神经退行性疾病和免疫麻痹[1]。
衣康酸作为一种免疫代谢物，在宿主防御和炎症中起着关键作用。巨噬细胞在受到炎症刺激，如LPS时，会发生代谢重编程，以支持其效应功能。衣康酸作为一种代谢产物，在炎症反应中发挥着多种作用，包括抑制琥珀酸脱氢酶、抑制糖酵解、激活抗炎转录因子Nrf2和ATF3，以及抑制NLRP3炎症小体。在多种炎症性疾病的临床前模型中，衣康酸及其衍生物表现出抗炎作用，为炎症性疾病的潜在治疗提供了新的思路[2]。
研究还发现，通过CRISPR基因敲除技术，ACOD1的缺失可以增强人诱导多能干细胞（iPSC）来源的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-iMAC）在实体瘤中的功能。ACOD1敲除的巨噬细胞表现出更强的促炎状态，增加活性氧（ROS）的产生，增强吞噬和细胞毒性功能，从而抑制肿瘤生长。此外，ACOD1的缺失还与免疫检查点抑制剂的结合，增强了抗肿瘤效果。这表明ACOD1可能成为癌症免疫治疗的新靶点[3]。
此外，ACOD1在多菌性败血症中也起着重要作用。研究表明，ACOD1的积累在单核细胞和巨噬细胞中会激活促炎反应，导致细胞因子风暴，主要通过肿瘤坏死因子（TNF）信号通路。CDK2的磷酸化介导了ACOD1的激活，而CDK2或ACOD1的基因敲除，或CDK抑制剂的使用，可以保护小鼠免受多菌性败血症的伤害，并改善生存率。此外，CDK2-ACOD1轴的表达与细菌败血症患者的疾病严重程度相关，表明ACOD1可能成为败血症治疗的潜在靶点[4]。
ACOD1还在关节炎中的骨侵蚀中发挥着重要作用。研究表明，衣康酸水平与类风湿关节炎（RA）的活动性呈负相关。ACOD1缺失的小鼠在实验性关节炎中表现出增加的破骨细胞数量和骨侵蚀，而衣康酸衍生物4-辛基衣康酸（4-OI）的治疗可以减轻炎症性骨丢失。机制上，ACOD1通过抑制琥珀酸脱氢酶依赖性活性氧的产生和Hif1α介导的有氧糖酵解的诱导，抑制破骨细胞的分化。这表明ACOD1和衣康酸是关节炎中破骨细胞分化和骨丢失的关键调节因子[5]。
衣康酸在肺纤维化中也起着重要作用。研究表明，衣康酸在肺中是一种内源性抗纤维化因子。在肺纤维化患者中，衣康酸水平降低，而ACOD1的表达也减少。ACOD1缺失的小鼠在博来霉素诱导的肺纤维化模型中表现出持续的纤维化。衣康酸可以减少肺成纤维细胞的增殖和伤口愈合能力，并在小鼠体内具有保护作用。这表明衣康酸对于控制肺纤维化的严重程度至关重要，靶向该通路可能是一种可行的治疗策略[6]。
ACOD1在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中表达，并通过催化衣康酸的产生，抑制TET DNA二加氧酶，从而抑制炎症基因的表达和CD8+ T细胞向肿瘤部位的浸润。敲除小鼠中的Irg1可以抑制多种肿瘤类型的生长，并增强抗PD-(L)1免疫疗法的疗效。这表明ACOD1是免疫肿瘤学药物的一个潜在靶点，而Irg1缺失的巨噬细胞代表了一种有效的癌症治疗方法[7]。
衣康酸是一种重要的代谢调节分子，参与信号转导和翻译后修饰的调控，并通过其免疫调节活性在代谢、炎症、氧化应激和免疫反应之间起到桥梁作用。衣康酸可以通过转录调控ATF3/IκBζ轴和I型IFN，以及通过蛋白修饰调控KEAP1、炎症小体、JAK1/STAT6通路、TET2和TFEB等途径发挥作用。此外，衣康酸还在多种与炎症和氧化应激相关的疾病中发挥作用，包括自身免疫性疾病、病毒感染、败血症和缺血再灌注损伤[8]。
衣康酸及其衍生物可以减少流感病毒感染中的干扰素反应和炎症。流感病毒感染诱导单核细胞和巨噬细胞中ACOD1的表达，而衣康酸及其衍生物可以减少病毒复制、肺炎症和死亡率。衣康酸及其衍生物还可以调节细胞因子和趋化因子的释放，并抑制病毒转录。这表明衣康酸是一种免疫调节和抗病毒干预措施，可用于流感病毒感染的治疗[9]。
综上所述，ACOD1是一种重要的免疫代谢调节基因，其表达和功能与多种炎症性疾病的发生和发展密切相关。ACOD1通过催化衣康酸的产生，参与代谢重编程、信号转导、炎症小体调节和蛋白质修饰，从而在免疫和疾病中发挥双重作用。进一步研究ACOD1的表达和功能，可能为炎症性疾病的精准治疗提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Wu, Runliu, Chen, Feng, Wang, Nian, Tang, Daolin, Kang, Rui. 2020. ACOD1 in immunometabolism and disease. In Cellular & molecular immunology, 17, 822-833. doi:10.1038/s41423-020-0489-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32601305/
2. Peace, Christian G, O'Neill, Luke Aj. . The role of itaconate in host defense and inflammation. In The Journal of clinical investigation, 132, . doi:10.1172/JCI148548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35040439/
3. Wang, Xudong, Su, Siyu, Zhu, Yuqing, Li, Wei, Zhang, Jin. 2023. Metabolic Reprogramming via ACOD1 depletion enhances function of human induced pluripotent stem cell-derived CAR-macrophages in solid tumors. In Nature communications, 14, 5778. doi:10.1038/s41467-023-41470-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37723178/
4. Wu, Runliu, Liu, Jiao, Wang, Nian, Tang, Daolin, Kang, Rui. 2022. Aconitate decarboxylase 1 is a mediator of polymicrobial sepsis. In Science translational medicine, 14, eabo2028. doi:10.1126/scitranslmed.abo2028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36001682/
5. Kachler, Katerina, Andreev, Darja, Thapa, Shreeya, Schett, Georg, Bozec, Aline. 2024. Acod1-mediated inhibition of aerobic glycolysis suppresses osteoclast differentiation and attenuates bone erosion in arthritis. In Annals of the rheumatic diseases, 83, 1691-1706. doi:10.1136/ard-2023-224774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38964754/
6. Ogger, Patricia P, Albers, Gesa J, Hewitt, Richard J, Lloyd, Clare M, Byrne, Adam J. . Itaconate controls the severity of pulmonary fibrosis. In Science immunology, 5, . doi:10.1126/sciimmunol.abc1884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33097591/
7. Chen, Yu-Jia, Li, Guan-Nan, Li, Xian-Jing, Ye, Dan, Chen, Lei-Lei. 2023. Targeting IRG1 reverses the immunosuppressive function of tumor-associated macrophages and enhances cancer immunotherapy. In Science advances, 9, eadg0654. doi:10.1126/sciadv.adg0654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37115931/
8. Shi, Xuan, Zhou, Huanping, Wei, Juan, Li, Quanfu, Lv, Xin. 2022. The signaling pathways and therapeutic potential of itaconate to alleviate inflammation and oxidative stress in inflammatory diseases. In Redox biology, 58, 102553. doi:10.1016/j.redox.2022.102553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36459716/
9. Sohail, Aaqib, Iqbal, Azeem A, Sahini, Nishika, Michelucci, Alessandro, Pessler, Frank. 2022. Itaconate and derivatives reduce interferon responses and inflammation in influenza A virus infection. In PLoS pathogens, 18, e1010219. doi:10.1371/journal.ppat.1010219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35025971/
