Prdx6-KO 基因敲除小鼠

基因Prdx6，也称为Peroxiredoxin 6，是一种双功能蛋白，具有钙非依赖性磷脂酶A2（iPLA2）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性。它在细胞内氧化还原平衡和信号传导中发挥着重要作用。Prdx6可以清除细胞内的活性氧（ROS）和过氧化脂质，保护细胞免受氧化应激的损伤。此外，Prdx6还参与调节多种细胞过程，包括细胞生长、分化、凋亡和炎症反应。

在缺血性卒中后，星形胶质细胞和小胶质细胞之间的相互作用在神经炎症中起着关键作用。PRDX6-iPLA2活性与ROS的生成有关，而ROS可以促进小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。研究发现，在缺血性卒中后，PRDX6主要在星形胶质细胞中表达，并且PRDX6-iPLA2参与了星形胶质细胞和小胶质细胞的激活[1]。在共培养系统中，PRDX6的Asp140突变抑制了小胶质细胞的极化，减少了ROS的产生，抑制了NOX2的激活，并且抑制了Drp1依赖性线粒体裂变。这些效应通过抑制ROS的产生而进一步增强。此外，U0126和SB202190抑制了PRDX6在Thr177位的磷酸化，并降低了PRDX6-iPLA2活性。这些结果表明，PRDX6-iPLA2在星形胶质细胞诱导的ROS生成和小胶质细胞的激活中起着重要作用，这些过程受到Nox2和Drp1依赖性线粒体裂变通路的调节。此外，PRDX6-iPLA2活性在星形胶质细胞中受到MAPKs的调控，通过Thr177位点的PRDX6磷酸化来实现[1]。

在肝细胞癌中，PRDX6的敲除导致线粒体功能障碍和细胞周期在G2/M期的阻滞。研究发现，PRDX6的敲除导致呼吸能力下降、线粒体蛋白下调和线粒体形态改变。自噬体增多，尽管p62/SQSTM1和ROS水平升高，但未激活未折叠蛋白反应（UPR）、HIF1A和NRF2转录因子。胰岛素受体（INSR）、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDPK1）、葡萄糖摄取和己糖激酶-2（HK2）的表达明显降低，而核苷酸合成、脂质合成和长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFA）的合成增加。PRDX6的敲除具有抗增殖作用，因为细胞周期在G2/M转换处阻滞，没有凋亡的迹象。PRDX6的缺失可能影响特定脂质的水平，改变脂质信号通路，而过氧化物酶活性的缺失可能导致关键敏感的半胱氨酸残基在关键蛋白中发生氧化还原变化。PCNA中特定半胱氨酸的氧化可能干扰进入有丝分裂。谷胱甘肽/谷氧还蛋白系统下调，可能有助于这些氧化还原变化。总之，这些数据表明，PRDX6的缺失减缓了细胞分裂，改变了代谢和线粒体功能，从而使细胞生存依赖于糖酵解产生乳酸以产生ATP，并依赖于AMPK非依赖性自噬以获得生物合成的构建块。PRDX6是连接氧化还原稳态和增殖的链中的关键环节[2]。

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化物积累引起的程序性细胞死亡形式。硒蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过催化硒半胱氨酸（Sec）残基的硒代半胱氨酸-tRNA[Ser]Sec合成机制，将硒转移给蛋白质，从而增加硒蛋白的表达，抑制铁死亡[3]。PRDX6除了其已知的过氧化物酶活性外，还作为硒接受体蛋白，促进细胞内硒的利用，并将硒有效地整合到硒蛋白中，包括GPX4。这些发现突出了先前未知的硒代谢系统，并为铁死亡提供了新的见解[3]。

PRDX6缺失的细胞对铁死亡更为敏感。研究发现，虽然PRDX6过表达无法防止铁死亡，但其基因缺失使癌细胞对铁死亡更加敏感。机制上，PRDX6除了其已知的过氧化物酶活性外，还作为硒接受体蛋白，促进细胞内硒的利用，并将硒有效地整合到硒蛋白中，包括GPX4。在Prdx6缺失的小鼠脑中，GPX4表达降低，而Prdx6缺失的肿瘤移植瘤对铁死亡的敏感性增加。这些发现突出了PRDX6在指导细胞硒利用和决定铁死亡敏感性方面的关键作用[4]。

PRDX6通过其iPLA2活性清除脂质过氧化物，从而保护细胞免受铁死亡的损伤。研究发现，PRDX6的iPLA2活性抑制剂MJ-33与铁死亡诱导剂Erastin协同增强铁死亡。这些发现揭示了PRDX6在保护细胞免受铁死亡损伤中的重要作用，并为提高基于铁死亡的化疗的抗肿瘤活性提供了潜在靶点[5]。

牙周炎是一种进展性炎症性口腔疾病，导致牙齿支持组织的损伤。研究发现，PRDX6和核因子红细胞生成素2相关因子2（NRF2）在牙周炎患者的牙龈组织中表达下调。此外，PRDX6沉默的细胞中LPS诱导的LOOH和炎症因子增加。然而，抑制铁死亡或PRDX6的iPLA2活性可以减轻LPS诱导的炎症因子和LOOH。然而，抑制NRF2信号通路导致HGFs中这些因子的上调。因此，该研究提供了新的机制性见解，即PRDX6受NRF2信号通路的调节，可以减轻LPS诱导的炎症和铁死亡[6]。

综上所述，PRDX6是一种重要的双功能蛋白，参与调节细胞内的氧化还原平衡和信号传导。它在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞生长、分化、凋亡、炎症反应和铁死亡。PRDX6的缺失导致线粒体功能障碍、细胞周期阻滞、细胞增殖和代谢改变，以及铁死亡敏感性增加。这些发现突出了PRDX6在细胞生理和疾病发生中的重要作用，并为开发针对铁死亡的治疗策略提供了新的思路和策略[1,2,3,4,5,6]。