ABCD1基因位于X染色体上,编码一种名为ALDP(adrenoleukodystrophy protein)的蛋白质,属于ATP结合盒转运蛋白家族D成员1。ALDP主要存在于过氧化物酶体中,负责将极长链脂肪酸(VLCFA)转运到过氧化物酶体中进行β-氧化。ABCD1基因突变会导致ALDP功能缺陷,使VLCFA在体内积累,尤其是在神经系统(脑白质和脊髓)、睾丸和肾上腺皮质中,进而引发一系列病理变化。
ABCD1基因突变引起的疾病被称为X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD),这是一种进行性神经退行性疾病。X-ALD的临床表现具有显著的异质性,包括严重的儿童脑部形式(CerALD)、成人形式的肾上腺脊髓神经病(AMN)、仅肾上腺功能不足(Addison-only)和无症状形式。男性X-ALD患者几乎都会在儿童期发展为肾上腺皮质功能不足,并在成年期出现进行性脊髓病和周围神经病变。部分男性患者还会发展为致命的脑部脱髓鞘病,即脑部ALD。女性患者虽然也会出现进行性脊髓病和周围神经病变,但通常发病年龄晚于男性,且很少出现肾上腺皮质功能不足或脑部ALD[1]。
X-ALD的诊断主要依赖于VLCFA水平的检测和基因分析。由于VLCFA在所有组织中均会积累,因此VLCFA水平的升高是X-ALD的重要特征之一。基因分析可以确定患者是否存在ABCD1基因突变,从而确诊X-ALD。此外,对于有家族史的患者,基因分析还可以用于筛查无症状的携带者[2]。
目前,X-ALD的治疗方法主要包括造血干细胞移植(HSCT)和基因治疗。HSCT可以有效地治疗X-ALD,尤其是对于早期患者。基因治疗是一种新兴的治疗方法,通过将正常的ABCD1基因导入患者体内,恢复ALDP的功能,从而阻止VLCFA的积累和神经退行性疾病的发展。目前,基因治疗已经在临床试验中取得了一定的成果,但仍需进一步研究和完善。
综上所述,ABCD1基因突变引起的X-ALD是一种严重的神经退行性疾病,其临床表现具有显著的异质性。目前,X-ALD的治疗方法主要包括HSCT和基因治疗。未来,随着对X-ALD发病机制的深入研究,有望开发出更有效的治疗方法,改善X-ALD患者的预后。
参考文献:
1. Volmrich, Alyssa M, Cuénant, Lauren M, Forghani, Irman, Hsieh, Sharon L, Shapiro, Lauren T. 2022. ABCD1 Gene Mutations: Mechanisms and Management of Adrenomyeloneuropathy. In The application of clinical genetics, 15, 111-123. doi:10.2147/TACG.S359479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35983253/
2. Gupta, Ashish O, Raymond, Gerald, Pierpont, Elizabeth I, Lund, Troy C, Orchard, Paul J. 2022. Treatment of cerebral adrenoleukodystrophy: allogeneic transplantation and lentiviral gene therapy. In Expert opinion on biological therapy, 22, 1151-1162. doi:10.1080/14712598.2022.2124857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36107226/