ACTA2，也称为α平滑肌肌动蛋白，是一种编码血管平滑肌肌动蛋白异构体的基因。这种基因在血管平滑肌细胞中表达，对血管运动和收缩起着重要作用。ACTA2基因的突变会导致多种弥漫性血管病变，如胸主动脉瘤和夹层，以及包括早产冠状动脉疾病和缺血性卒中在内的闭塞性血管疾病。α平滑肌肌动蛋白在动脉平滑肌细胞中的分化特异性动力学和蛋白质增殖已被广泛描述。尽管已经进行了大量的研究，包括对α平滑肌肌动蛋白的修饰和ACTA2基因和肌球蛋白的突变，但基因突变导致的病理过程的潜在机制仍有待阐明[1]。

长链非编码RNA（lncRNA）在胆管疾病中表达异常，但它们如何招募表观遗传复合物并调节DR（ductular reaction）尚不清楚。一项研究发现，lncRNA ACTA2-AS1通过结合p300/ELK1复合物促进DR。他们发现ACTA2-AS1通过与p300/ELK1结合，驱动H3K27ac和促增殖/成纤维基因的表观遗传激活。这表明，表观遗传共激活剂和lncRNA之间的相互作用促进DR/成纤维化在胆管疾病中的发生[2]。

ACTA2基因突变导致的弥漫性平滑肌功能障碍和独特的脑动脉病变统称为多系统平滑肌功能障碍综合征（MSMDS）。这种病变与 moyamoya 病不同，具有独特的遗传位点、组织病理学、神经学后遗症和放射学特征。ACTA2脑动脉病变的特征包括异常的颈内循环、近端节段的扩张、远端节段的闭塞性疾病和动脉扩张。因此，突变ACTA2使患者易患儿童缺血性卒中。直接和间接的脑血管重建手术是治疗的主要选择，成功率各异[3]。

在新生儿中，与ACTA2基因突变相关的疾病已被诊断出来。这种疾病被称为多系统平滑肌功能障碍综合征（MSMDS），是一种罕见的常染色体显性疾病，由ACTA2基因的致病性变异引起，导致肌肉收缩受损。MSMDS的特点是对动脉瘤样扩张和夹层、动脉导管未闭、早发性冠状动脉疾病、先天性散瞳、慢性间质性肺病、低动力、胆囊积水、膀胱低张力等具有易感性。早期诊断MSMDS非常重要，因为心血管系统在MSMDS中严重受损。多学科护理和监测以及对症状的及时管理对于降低并发症的风险至关重要[4]。

在动脉粥样硬化病变的纤维帽中，多种细胞类型通过PDGFRβ和生物能机制发挥作用。研究发现，在动脉粥样硬化病变的纤维帽中，20%到40%的ACTA2+纤维帽细胞分别来自非SMC来源，包括内皮细胞（ECs）或巨噬细胞，它们经历了内皮-间充质转化（EndoMT）或巨噬细胞-间充质转化（MMT）。此外，他们还发现SMC特异性敲除Pdgfrb基因导致SMC几乎消失，但病变大小、重塑或稳定性指标没有变化，包括ACTA2+纤维帽细胞的百分比。然而，长时间给予SMC Pdgfrb敲除小鼠西式饮食导致稳定性指标降低，表明EndoMT和MMT衍生的MFs不能无限期地补偿SMC衍生MFs的丢失[5]。

ACTA2基因突变与独特的脑血管特征相关。一项研究发现，ACTA2基因的特定突变（Arg179）会导致多系统平滑肌功能障碍综合征，该综合征具有极其特征的脑血管表现。该研究还发现了一个以前未描述的ACTA2突变（Met46），其脑血管成像表现与Arg179突变相同，但总体表型较轻[6]。

核平滑肌α-肌动蛋白参与血管平滑肌细胞的分化。研究发现，αSMA在野生型（WT）平滑肌细胞（SMCs）中定位于核，在SMC分化过程中富集于核，并与染色质重塑复合物和SMC收缩基因启动子相关。ACTA2 p.R179 αSMA变异体显示出减少的核定位。来自Acta2 SMC-R179C/+小鼠的原代SMCs在体外和体内都比WT SMCs分化程度低，并且具有染色质可及性的全局变化。来自ACTA2 p.R179变异患者的诱导多能干细胞无法完全从神经外胚层祖细胞分化为SMCs，而ACTA2 p.R179H患者的主动脉组织的单细胞转录组分析显示SMC可塑性增加。因此，核αSMA参与SMC分化，并且ACTA2 p.R179致病性变异会导致这种核活性的丧失[7]。

分泌的微肽C4orf48通过RNA结合机制增强肾纤维化。研究发现，C4orf48 RNA和蛋白水平在人类和小鼠实验性CKD的肾小管上皮细胞中上调。Cf48基因的缺失或通过反义寡核苷酸敲低显著减少了CKD模型中的肾纤维化。在体外，重组Cf48（rCf48）增强了肾成纤维细胞和上皮细胞中TGF-β1诱导的成纤维化反应，而不依赖于Smad3的磷酸化。Cf48的细胞摄取及其在成纤维细胞中的促纤维化反应通过转铁蛋白受体进行。RNA免疫沉淀测序发现Cf48与成纤维反应相关基因的mRNA结合，包括Serpine1、Acta2、Ccn2和Col4a1。rCf48结合Serpine1的3'UTR并增加mRNA的半衰期。他们确定分泌的Cf48微肽是一种潜在的肾纤维化增强剂，它作为RNA结合肽发挥作用，以促进细胞外基质的产生[8]。

基于整合的单细胞和bulk RNA测序分析，在胃癌中构建了一个缺氧-免疫相关的预后面板。研究发现，缺氧相关的评分与晚期分级、TNM分期、N分期和较差的预后相关。在缺氧评分高的患者中，抗肿瘤免疫细胞减少，促进癌症的免疫细胞增加。双重免疫组化染色显示胃癌组织中CD8和ACTA2的高表达。此外，缺氧评分高的组具有更高的TIDE评分，表明免疫治疗获益较差[9]。

综上所述，ACTA2基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括血管运动、收缩和细胞分化。ACTA2基因的突变会导致多种弥漫性血管病变，如胸主动脉瘤和夹层，以及包括早产冠状动脉疾病和缺血性卒中在内的闭塞性血管疾病。此外，ACTA2基因突变还与胆管疾病、多系统平滑肌功能障碍综合征和脑动脉病变相关。研究表明，ACTA2基因突变会影响平滑肌细胞的功能和分化，并参与肾纤维化和胃癌的发生发展。因此，对ACTA2基因的研究有助于深入理解其在血管疾病、胆管疾病、肾纤维化和胃癌中的作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。