智鼠故事 
C57BL/6JCya-Ttkem1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Ttk-flox
产品编号：
S-CKO-18972
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Ttk-flox mice (Strain S-CKO-18972) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Ttkem1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-22137-Ttk-B6J-VB
产品编号
S-CKO-18972
基因名
Ttk
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
PYT，esk，Esk1，Mps1
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1194921 Mice homozygous for a knock-out allele show complete embryonic lethality between implantation and somite formation. Mice homozygous for a floxed allele activated in oocytes exhibit reduced female fertility associated with defective spindle assembly checkpoint, premature chromosome segregation, and accelerated anaphase and polar body extrusion.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Ttk位于小鼠的9号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Ttk基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Ttk-flox小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）利用基因编辑技术构建的条件性敲除小鼠。Ttk基因位于小鼠9号染色体上，由22个外显子组成，其中ATG起始密码子在2号外显子，TGA终止密码子在22号外显子。条件性敲除区域（cKO区域）位于5号至8号外显子，包含427个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Ttk基因功能的丧失。
Ttk-flox小鼠模型的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。携带敲除等位基因的小鼠中，由于5号至8号外显子的删除，基因发生移码，覆盖了编码区域的17.15%。此外，5'-loxP位点插入的4号内含子大小为3248个碱基对，3'-loxP位点插入的8号内含子大小为1771个碱基对，有效cKO区域大小约为1.9千碱基对。
携带敲除等位基因的小鼠表现出与卵母细胞中的Ttk基因缺陷相关的女性生育力降低。这些缺陷包括有丝分裂纺锤体组装检查点的损伤、染色体的过早分离以及加速的后期和极体排除。Ttk-flox小鼠模型可用于研究Ttk基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
TTK，也称为Threonine-protein kinase TTK，是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。TTK在细胞周期调控中发挥关键作用，尤其是在有丝分裂的检查点控制中。TTK通过磷酸化其底物，如BUB1、BUBR1、MAD2和MAD3等，参与有丝分裂纺锤体组装检查点（SAC）的信号传导，确保染色体正确分离，从而维持基因组稳定性。此外，TTK还与细胞增殖、侵袭、迁移和代谢等多种生物学过程相关，其异常表达或功能改变与多种癌症的发生和发展密切相关。
在胰腺导管腺癌（PDAC）中，组蛋白乳酸化是一种新的组蛋白修饰，将糖酵解代谢物与乳酸化表观遗传过程联系起来。研究发现，H3K18乳酸化水平在PDAC中升高，且与不良预后相关。糖酵解抑制剂或乳酸脱氢酶A（LDHA）敲低可以抑制组蛋白乳酸化，从而抑制PDAC的生长和进展。进一步研究发现，TTK和BUB1B是H3K18乳酸化的潜在靶基因，其转录激活受H3K18乳酸化的调控。TTK和LDHA之间存在相互作用，TTK通过磷酸化LDHA并激活其活性，进而上调乳酸和H3K18乳酸化水平，形成糖酵解-H3K18乳酸化-TTK/BUB1B的正反馈回路，加剧PDAC的恶性进展[1]。
在子宫内膜癌（EC）中，TTK作为一种癌症睾丸抗原（CTA）基因，其高表达与患者的不良预后相关。研究发现，TTK的表达水平与EMT相关基因呈正相关，且在增殖性细胞亚群中高表达。TTK敲低可以显著降低EC细胞的增殖、侵袭、EMT和化疗耐药性。此外，TTK抑制剂AZ3146可以有效降低EC细胞的生长和侵袭，并增强紫杉醇诱导的凋亡。这些结果表明，TTK在EC的发生和发展中发挥重要作用，可能是EC治疗的新靶点[2]。
在肝细胞癌（HCC）中，TTK是巨噬细胞相关基因签名模型中的一个重要基因，与患者的总生存期（OS）相关。研究发现，高风险组中TTK的表达水平显著升高，且与肿瘤分期、病理分级、TNM分期和生存期相关。此外，高风险组中一些免疫细胞和肿瘤突变负担（TMB）的表达水平也显著升高。这表明，TTK可能是一个有潜力的HCC预后生物标志物，并可能影响HCC的免疫特征和对免疫治疗的反应[3]。
在结直肠癌（CRC）中，TTK的表达水平升高，与肿瘤组织的致癌状态相关。研究发现，TTK的缺失可以抑制CRC细胞的增殖、细胞周期进展和类器官形成。进一步研究发现，TTK的缺失与细胞周期调控相关。此外，基因集富集分析和通路分析揭示了TTK/TPX2网络中其他基因和通路，为CRC的治疗提供了潜在的靶点和药物相互作用[4]。
在食管癌中， annexin A2（ANXA2）和TTK的表达水平升高，且两者之间存在相互作用。研究发现，ANXA2/TTK复合物可以激活Akt/mTOR信号通路，加速上皮-间质转化（EMT），从而促进食管癌的侵袭和转移。此外，TTK过表达可以逆转ANXA2敲低对食管癌侵袭的抑制作用。这些结果表明，ANXA2/TTK/Akt/mTOR轴可能是食管癌治疗的新靶点[5]。
在肺腺癌（LUAD）中，TTK的表达水平升高，与患者的不良预后相关。研究发现，TTK的表达水平与某些免疫细胞和TMB的表达水平相关。此外，TTK表达水平高的肿瘤主要富集于细胞周期、DNA复制和同源重组通路。这些结果表明，TTK可能是一个有潜力的LUAD预后生物标志物，并可能影响LUAD的免疫特征和对免疫治疗的反应[6]。
在乳腺癌中，TTK的表达水平升高，与患者的生存率相关。研究发现，TTK的表达水平与SLE相关基因呈正相关。此外，TTK的表达水平与乳腺癌患者的预后相关。这些结果表明，TTK可能是一个有潜力的乳腺癌预后生物标志物，并可能影响乳腺癌的发生和发展[7]。
在类风湿性关节炎（RA）中，TTK是三个潜在的早期诊断生物标志物之一。研究发现，TTK的表达水平在RA患者中升高，且与RA的疾病进展相关。此外，TTK的表达水平与RA患者的预后相关。这些结果表明，TTK可能是一个有潜力的RA早期诊断和治疗的生物标志物[8]。
在结直肠癌中，CWH43是一种新的肿瘤抑制基因，其表达水平降低，与患者的不良预后相关。研究发现，CWH43的表达水平降低可以促进CRC细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，CWH43的表达水平降低与EMT通路的激活相关。进一步研究发现，CWH43的表达水平降低可以上调TTK的表达水平，从而促进CRC细胞的增殖和侵袭。这些结果表明，CWH43通过负调节TTK的表达水平，影响CRC的发生和发展[9]。
在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中，TTK的表达水平升高，与患者的不良预后相关。研究发现，TTK的抑制可以干扰细胞周期进展，增加细胞凋亡，并提高HGSOC细胞对顺铂的敏感性。此外，TTK的抑制可以激活mTOR复合物，进一步抑制顺铂诱导的自噬。这些结果表明，TTK的抑制可以提高HGSOC患者对顺铂的治疗效果[10]。
综上所述，TTK在多种癌症的发生和发展中发挥重要作用，其异常表达或功能改变与患者的预后相关。TTK可以作为潜在的预后生物标志物和治疗靶点，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Li, Fei, Si, Wenzhe, Xia, Li, Hong, Tianpei, Wei, Rui. 2024. Positive feedback regulation between glycolysis and histone lactylation drives oncogenesis in pancreatic ductal adenocarcinoma. In Molecular cancer, 23, 90. doi:10.1186/s12943-024-02008-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38711083/
2. Miao, Yu, Konno, Yosuke, Wang, Baojin, Dong, Peixin, Fang, Mingyan. 2023. Integrated multi-omics analyses and functional validation reveal TTK as a novel EMT activator for endometrial cancer. In Journal of translational medicine, 21, 151. doi:10.1186/s12967-023-03998-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36829176/
3. Wang, Tao, Dai, Liqun, Shen, Shu, Qiu, Yiwen, Wang, Wentao. 2022. Comprehensive Molecular Analyses of a Macrophage-Related Gene Signature With Regard to Prognosis, Immune Features, and Biomarkers for Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma Based on WGCNA and the LASSO Algorithm. In Frontiers in immunology, 13, 843408. doi:10.3389/fimmu.2022.843408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35693827/
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5. Liu, Ruiqi, Lu, Yanwei, Li, Jing, Liang, Xiaodong, Zhang, Haibo. 2024. Annexin A2 combined with TTK accelerates esophageal cancer progression via the Akt/mTOR signaling pathway. In Cell death & disease, 15, 291. doi:10.1038/s41419-024-06683-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38658569/
6. Li, Bo, Gu, Xiaojuan, Zhang, Hanbing, Xiong, Hao. 2022. Comprehensive analysis of the prognostic value and immune implications of the TTK gene in lung adenocarcinoma: a meta-analysis and bioinformatics analysis. In Animal cells and systems, 26, 108-118. doi:10.1080/19768354.2022.2079718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35784389/
7. Li, Wenjie, Wang, Rong, Wang, Wei. 2023. Exploring the causality and pathogenesis of systemic lupus erythematosus in breast cancer based on Mendelian randomization and transcriptome data analyses. In Frontiers in immunology, 13, 1029884. doi:10.3389/fimmu.2022.1029884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36726984/
8. Cheng, Qi, Chen, Xin, Wu, Huaxiang, Du, Yan. 2021. Three hematologic/immune system-specific expressed genes are considered as the potential biomarkers for the diagnosis of early rheumatoid arthritis through bioinformatics analysis. In Journal of translational medicine, 19, 18. doi:10.1186/s12967-020-02689-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33407587/
9. Lee, Cheng-Chin, Tsai, Kuei-Yen, Lee, Ai-Wei, Batzorig, Uyanga, Chang, Yu-Jia. 2023. CWH43 Is a Novel Tumor Suppressor Gene with Negative Regulation of TTK in Colorectal Cancer. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms242015262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37894942/
10. Qi, Gonghua, Ma, Hanlin, Li, Yingwei, Chen, Jingying, Kong, Beihua. 2021. TTK inhibition increases cisplatin sensitivity in high-grade serous ovarian carcinoma through the mTOR/autophagy pathway. In Cell death & disease, 12, 1135. doi:10.1038/s41419-021-04429-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34876569/
