Srrt-flox 基因敲除小鼠

基因Srrt，也称为Ars2（ARS2/SRRT），是一种重要的真核生物蛋白质，它在RNA聚合酶II（Pol II）转录、转录本成熟和质量控制方面发挥着关键作用。Srrt通过与帽结合复合物（CBC）相互作用，与新合成的RNA的帽结构结合，成为蛋白质因子竞争性交换的中心，这些蛋白质因子最终决定了相关RNA的命运。Srrt在核基因表达机器中的中心位置可能解释了为什么其耗尽会导致广泛的表型，但其确切功能仍然难以捉摸[1]。

在RNA甲基转移酶CMTR-1的突变中，Srrt被发现通过相同的机制挽救线虫中NDUFS2/gas-1突变体。CMTR-1是一种FtsJ家族RNA甲基转移酶，在哺乳动物中，它通过2'-O-甲基化mRNA CAP的第一个核苷酸3'来促进RNA稳定性和翻译。在cmtr-1中分离的突变是显性的，并且仅限于调节G-结构域。SRRT-1是核帽结合复合物的RNA结合伙伴，决定了mRNA转录本的命运。研究发现，cmtr-1和srrt-1突变激活了NDUFS2/nduf-2的胚胎表达，而nduf-2.2是NDUFS2/gas-1突变体挽救所必需的。此外，发现cmtr-1 G-结构域的缺失导致CMTR-1蛋白在处理体（P体）中的异常定位，P体是参与mRNA储存和降解的相分离细胞器。P体中G-结构域突变CMTR-1的定位有助于挽救NDUFS2/gas-1突变体的超氧敏感性。这项研究表明，P体中的mRNA甲基化可能控制nduf-2.2基因的表达，这具有更广泛的含义，即如何根据组织特异性代谢需求和应激重塑线粒体蛋白组[2]。

在沙特阿拉伯，基因Srrt的候选变异与人类疾病相关，例如，SRRT的突变与智力障碍相关。这项研究强调了Srrt在人类疾病中的潜在作用[3]。

在胚胎干细胞（ESC）中，Srrt通过防止在第一个内含子的隐蔽切割/多腺苷酸化位点上的许多转录本的过早终止来维持ESC身份。Srrt与核帽结合复合物相互作用，并促进剪接体成分U1 snRNP募集到相应的内含子位置。至少在某些情况下，以这种方式募集的U1通过称为远程转录的剪接非依赖性机制抑制下游的切割/多腺苷酸化事件。此外，还提供了证据表明，ESC中Srrt的自然高表达抵消了其靶标中累积的逆转录转座序列的有害影响。这项工作确定了Srrt作为多能细胞状态的保护分子[4]。

在前列腺癌（PCa）中，高Srrt表达与不良的总生存期（OS）和特定原因生存期（CSS）显著相关。Srrt表达也与PCa中常见的基因组异常相关，如PTEN缺失、ERG获得、TP53突变或ATM突变。此外，TCGA PRAD数据表明，高Srrt mRNA表达与较高的Gleason评分、PSA水平和T病理类别显著相关。基因集富集分析（GSEA）显示，SRRT可能参与调节与PCa侵袭性相关的基因表达。这些数据确定了Srrt作为致命PCa预后的潜在作用，并进一步研究其作为治疗靶点的潜在作用[5]。

在2型糖尿病（T2D）中，通过蛋白质相互作用组-转录组分析发现，SRRT与T2D相关的共病和症状相关，主要涉及炎症、脂肪生成、蛋白质磷酸化和激素分泌。SRRT与JAZF1相互作用，后者是T2D-GWAS基因，涉及胰腺功能。这些发现表明，SRRT可能在T2D的发生发展中发挥作用[6]。

在HPV阴性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，SRRT是临床上有显著共表达模块中的中心基因之一。SRRT在HPV阴性HNSCC组织中显著上调，并且与肿瘤分级相关。SRRT可能是HPV阴性HNSCC的潜在和特异性生物标志物[7]。

在转录终止中，MED26招募LEC来调节非多腺苷酸化转录本的转录终止，包括snRNA和编码复制依赖性组蛋白（RDH）的mRNA在Cajal体中的转录终止。研究发现，由MED26募集的LEC通过与CBC-ARS2和NELF/DSIF的相互作用促进Pol II的转录终止，并通过增强Integrator或热不稳定性因子的募集促进snRNA或RDH基因的3'端处理。这些发现表明，LEC在转录终止中发挥重要作用，并且SRRT可能通过其与CBC的相互作用参与其中[8]。

在神经干细胞（NSC）中，增加的Ink4/Arf和p53基因剂量可以延缓与年龄相关的中枢神经系统功能下降。研究发现，与野生型对照组相比，来自老年s-Ink4/Arf/p53小鼠的细胞表现出增强的神经球形成和自我更新活性。这与SVZ和DG中的NSC标记基因Sox2、Sox9、Glast、Ascl1和Ars2的增强表达相关。此外，老年s-Ink4/Arf/p53小鼠在嗅球（OB）和DG中表达更高水平的双皮质素和PSA-NCAM（神经母细胞）和NeuN（神经元），表明体内神经发生增加。最后，老年s-Ink4/Arf/p53小鼠表现出增强的行为和神经肌肉协调活动。这些发现表明，增加的Ink4/Arf和p53活性可以改善与维持干细胞池相关的与年龄相关的中枢神经系统功能下降[9]。

在表达定量性状位点（eQTL）中，通过顺式关联分析，发现基因表达与母系或父系SNPs相关，表明母系特异性表达。研究发现，SRRT的表达与母系特异性SNPs相关。这表明，SRRT的表达可能受到母系特异性调控[10]。

综上所述，Srrt在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括RNA聚合酶II转录、转录本成熟、质量控制、RNA甲基化、细胞增殖、肿瘤发生和神经系统功能。Srrt的突变与多种疾病相关，包括线粒体功能障碍、智力障碍、前列腺癌和2型糖尿病。此外，Srrt还参与了转录终止和神经干细胞的自我更新。这些发现表明，Srrt是一个重要的基因，其功能失调可能导致多种疾病的发生。未来需要进一步研究Srrt的生物学功能和疾病机制，以开发针对Srrt的治疗策略。