Pkm，即丙酮酸激酶，是一种在细胞能量代谢中发挥关键作用的酶。在哺乳动物中，存在四种组织特异性的丙酮酸激酶异构体：PKL、PKR、PKM1和PKM2。PKM1和PKM2由同一mRNA转录本通过选择性剪接形成。PKM2异构体在大多数癌症中表达上调，其在调节Warburg效应中发挥重要作用，Warburg效应是癌细胞能量代谢的特征，即癌细胞更倾向于通过有氧糖酵解而非氧化磷酸化来获取能量。PKM2的活性形式为高活性的四聚体和低活性的二聚体，其中二聚体PKM2调节糖酵解的关键步骤，导致肿瘤细胞中葡萄糖代谢从正常的呼吸链转向乳酸生产。除了作为代谢调节因子外，PKM2还作为蛋白激酶，其活性在肿瘤发生中发挥重要作用。

PKM2的活性受多种因素的调控。例如，磷甘油酸脱氢酶（PHGDH）可以通过增强PKM2的稳定性和活性来防止血管内皮细胞（ECs）的衰老。PHGDH与PKM2相互作用，阻止PCA-catalyzed PKM2 K305乙酰化和随后的自噬降解。此外，PHGDH促进p300-catalyzed PKM2 K433乙酰化，这促进PKM2核转位并刺激其活性以磷酸化H3T11并调节衰老相关基因的转录。血管内皮靶向表达PHGDH和PKM2可以改善小鼠的衰老状况[1]。另外，PKM2的表达也受到剪接调控蛋白的调节，例如hnRNPA1。hnRNPA1是一个关键的PKM mRNA剪接调节因子，促进PKM2的表达和糖酵解。PHB2蛋白通过与hnRNPA1相互作用，抑制PKM1/2 mRNA的剪接，从而维持血管平滑肌细胞（VSMCs）的收缩表型。PHB2缺陷的VSMCs失去了收缩表型，表现为收缩蛋白的减少。PHB2SMCKO小鼠比Phb2flox/flox小鼠更容易发生术后VSMC增殖和新生内膜形成。进一步的研究发现，PHB2通过其C端直接与hnRNPA1相互作用，促进PKM2的表达和糖酵解[2]。

PKM2不仅在肿瘤发生中发挥重要作用，还与神经退行性疾病有关。在阿尔茨海默病（AD）患者中，PKM2的病理异构体转换导致AD神经元中向有氧糖酵解的转变。PKM2的缺乏代谢活性以及其核转位和与STAT3和HIF1α的关联，导致AD神经元的代谢和转录改变，并促进神经元的命运丧失和易损性。化学调节PKM2可以防止核转位，恢复成熟的神经元代谢，逆转AD特异性的基因表达变化，并重新激活神经元对细胞死亡的抵抗力[4]。

除了在肿瘤和神经退行性疾病中的作用外，PKM2还与心血管疾病有关。在动脉粥样硬化中，巨噬细胞中的PKM2表达上调。巨噬细胞特异性PKM2缺失小鼠在高脂肪西方饮食喂养下，尽管胆固醇和甘油三酯水平较高，但整个主动脉和主动脉窦的病变显著减少。此外，巨噬细胞特异性PKM2缺失小鼠的病变中巨噬细胞含量减少，血浆中MCP-1水平降低，巨噬细胞对MCP-1的迁移减少，糖酵解率降低。从巨噬细胞特异性PKM2缺失小鼠中分离的巨噬细胞在西方饮食喂养下表现出促炎基因表达减少，包括MCP-1、IL-1β和IL-12。巨噬细胞特异性PKM2缺失小鼠表现出凋亡减少，伴有巨噬细胞吞噬作用增强和体外和动脉粥样硬化病变中LRP-1的上调。在PKM2缺陷的巨噬细胞中沉默LRP-1恢复了炎症基因表达并降低了吞噬作用。作为一种治疗方法，使用小分子抑制PKM2的核转位减少了糖酵解，增强了吞噬作用，并减少了Ldlr-/-小鼠的动脉粥样硬化[3]。

综上所述，PKM2是一种在细胞能量代谢和多种疾病中发挥重要作用的酶。PKM2的活性受多种因素的调控，包括PHGDH和hnRNPA1。PKM2在肿瘤发生、神经退行性疾病和心血管疾病中发挥重要作用。进一步研究PKM2的调控机制和功能将为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。