Depdc5-flox 基因敲除小鼠

Depdc5（Dishevelled, Egl-10 and Pleckstrin domain-containing protein 5）是一种在哺乳动物中发现的基因，编码的蛋白是GTPase-activating proteins towards Rags 1（GATOR1）复合物的亚单位。GATOR1复合物是mTORC1信号通路的关键负调节因子，而mTORC1信号通路是细胞增殖和代谢的关键调节因子。Depdc5基因的突变与多种疾病相关，包括癫痫和胃肠道间质瘤（GISTs）。

癫痫是一种常见的神经系统疾病，Depdc5基因的突变是导致某些类型癫痫的原因之一。Depdc5相关癫痫是一种以局灶性癫痫为主的疾病，通常与mTORC1信号通路的过度激活相关。Depdc5相关癫痫包括多种家族性癫痫综合征，如家族性局灶性癫痫伴多灶性病灶（FFEVF）和罕见的散发性非病变性局灶性癫痫。Depdc5基因突变还与婴儿痉挛和突发性癫痫猝死（SUDEP）相关。尽管Depdc5相关癫痫通常不影响智力，但一些患者已被诊断为智力障碍、自闭症谱系障碍和其他精神问题。Depdc5基因变异还发现于20%的具有各种脑部异常的个体中，挑战了病变性和非病变性癫痫的传统区分。Depdc5变异最令人兴奋的发展是使用mTOR抑制剂进行精确治疗的可能，这在许多动物模型中已经得到了表型挽救的证据。然而，需要更多的研究来更好地了解不同变异（尤其是错义或剪接区变异）的功能影响，Depdc5在癫痫发生中的具体作用，以及在人类中创建和使用精确治疗的方法。Depdc5相关癫痫的精确治疗方法将不仅有益于患有该疾病的一小部分人，还将为癫痫（包括mTORC1激活发生的获得性癫痫，例如创伤后癫痫）和其他涉及mTOR通路功能障碍的神经系统疾病开辟新的治疗方法[1]。

胃肠道间质瘤（GISTs）是最常见的人类肉瘤，由KIT或PDGFRA受体酪氨酸激酶的激活突变引发。22q染色体缺失是GISTs中常见的异常，发生在约50%的GISTs中。这些缺失被认为通过目前尚不明确的肿瘤抑制机制促进了该病的发生。使用全外显子测序，研究人员报告了GISTs中频繁发生的基因组失活DEPDC5基因突变（16.4%，9/55名患者）。纵向标本和个别患者多个转移灶中的克隆性DEPDC5失活突变表明，这些突变在GIST进展中具有肿瘤发生作用。DEPDC5失活促进GIST肿瘤在体外和裸鼠中的生长。DEPDC5通过mTORC1信号通路减少细胞增殖，随后诱导细胞周期停滞。此外，DEPDC5调节GIST对KIT抑制剂的敏感性，mTOR抑制剂和KIT抑制剂联合治疗可能对DEPDC5失活的GIST患者更有效。这些频繁发生的基因组改变和功能数据的发现，共同证实了DEPDC5作为GIST进展中的真正肿瘤抑制因子，以及22q染色体缺失的生物学相关靶点[2]。

GATOR1复合物编码的基因，包括DEPDC5、NPRL2和NPRL3，是mTORC1通路的负调节因子。GATOR1复合物相关癫痫的表型包括局灶性癫痫（如50%的患者发生运动过度或额叶癫痫），平均发病年龄为4.4岁，常与睡眠相关且对药物耐药（54%），与局灶性皮质发育不良相关（20%）。10%的患者报告有婴儿痉挛。10%的家庭发生了突发性癫痫猝死（SUDEP）。对所有140个癫痫相关GATOR1变异（包括本研究中的变异）的新分类框架显示，68%是失功能性致病变异，14%是可能致病变异，15%是意义不明确的变异，3%是可能良性的变异。这些数据强调了GATOR1基因在局灶性癫痫发病机制中的日益重要作用（迄今为止已有超过180个先证者）。GATOR1表型谱从伴认知障碍共病的散发性早发性癫痫到家族性局灶性癫痫和SUDEP都有[3]。

mTOR信号通路是细胞代谢、生长、增殖和存活的重要调节因子。mTORC1是mTOR信号通路的主要细胞活动，被雷帕霉素抑制。编码mTORC1上游调节因子的基因中的致病变异会导致癫痫和神经发育障碍。结节性硬化症是一种多系统疾病，由mTOR调节因子TSC1或TSC2的突变引起，其突出的神经表现包括癫痫、局灶性皮质发育不良和精神疾病。局灶性皮质发育不良2型是由体细胞脑突变在mTOR通路激活因子MTOR、AKT3、PIK3CA和RHEB中引起，是药物难治性癫痫的主要原因。DEPDC5、NPRL2和NPRL3编码GTPase-activating protein（GAP）活性向Rags 1复合物（GATOR1）的亚单位，GATOR1是mTORC1的主要氨基酸感应调节因子。GATOR1基因的种系致病变异导致非病变性局灶性癫痫和伴皮质发育畸形的癫痫。总的来说，mTORopathies的特点是mTOR通路过度激活和药物难治性癫痫。在第一个大规模的基于基因的癫痫精准医学试验中，依维莫司（雷帕霉素的合成类似物）有效地降低了结节性硬化症患者癫痫的频率。雷帕霉素在DEPDC5相关癫痫和局灶性皮质发育不良2型的啮齿动物模型中减少了癫痫。本综述概述了mTORopathies中癫痫的精准医学管理方法。我们主张在药物难治性癫痫中早期进行mTOR通路基因的诊断测序，因为识别致病变异可能指向隐性的发育不良，或者在GATORopathies中增加突发性癫痫猝死的风险，或在局灶性皮质发育不良2型中由于体细胞脑突变而具有有利的癫痫手术结果。最后，我们讨论了mTOR抑制剂在GATOR1相关癫痫和局灶性皮质发育不良2型药物难治性癫痫中的潜在治疗应用[4]。

DEPDC5作为局灶性癫痫的潜在治疗靶点，其作用机制与mTORC1信号通路相关。GATOR1复合物是mTORC1信号通路的关键负调节因子，Depdc5基因编码的蛋白是GATOR1复合物的亚单位。mTORC1信号通路的失调与局灶性癫痫有关。结节性硬化症是mTOR遗传综合征的原型，其特征是癫痫，但GATOR1基因突变最近已被证明会导致病变性和非病变性局灶性癫痫。DEPDC5是一种有吸引力的局灶性癫痫治疗靶点，因为DEPDC5激动剂的效果可能是抗癫痫发生的，并且比目前可用的mTOR抑制剂更具选择性。治疗效果可能与某些现有的饮食疗法协同，包括生酮饮食[5]。

DEPDC5基因变异相关癫痫的儿童具有遗传外显率不全的现象。局灶性发作是最常见的发作类型，但在病程中也可能出现痉挛发作，少数患儿可能仅表现为全面性发作。半数患儿可见脑结构异常；多数患儿为药物难治性癫痫，有明确致痫病灶者可手术治疗。发作控制不佳的患儿易合并发育落后[6]。

综上所述，Depdc5基因在多种疾病中发挥重要作用，包括癫痫和胃肠道间质瘤。Depdc5基因突变与局灶性癫痫和GISTs的发生发展密切相关。Depdc5相关癫痫通常与mTORC1信号通路的过度激活相关，而Depdc5基因变异在GISTs中具有肿瘤发生作用。Depdc5基因变异还与GATOR1复合物相关癫痫的发生发展相关。目前，针对Depdc5相关癫痫和GISTs的治疗方法主要包括mTOR抑制剂和KIT抑制剂等。未来，需要更多的研究来深入理解Depdc5基因的功能和作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。