Kdm8,也称为JMJD5,是一种重要的组蛋白赖氨酸去甲基化酶,属于Jumonji C (JmjC) 结构域蛋白家族。Kdm8能够特异性地去除组蛋白H3K36上的二甲基和三甲基,从而调控基因表达和细胞生物学过程。Kdm8在细胞周期、肿瘤代谢、神经发育和心肌代谢等多个生物学过程中发挥重要作用。Kdm8的异常表达与多种疾病的发生发展密切相关,包括癌症、神经退行性疾病和心脏疾病。
在心肌代谢方面,Kdm8通过抑制Tbx15基因的表达来维持线粒体基因网络的活性,从而预防扩张型心肌病的发生。在扩张型心肌病中,Kdm8的表达下调,导致Tbx15基因的激活和NAD+通路相关基因的表达抑制,进而引发心脏代谢紊乱和心肌病的发生[1]。
在肝细胞癌(HCC)中,Kdm8的表达下调与CpG位点的过度甲基化相关。Kdm8的表达下调与肝细胞癌的细胞分裂增加和肝特异性功能受损相关,提示Kdm8在肝细胞癌的发生发展中发挥重要作用[2]。
在口腔鳞状细胞癌(OSCC)中,Kdm8的表达上调与细胞周期相关基因的表达上调相关。AITC能够通过抑制Kdm8和CCNA1的表达来抑制OSCC肿瘤的生长,并诱导组蛋白H3K36me2的表达,从而发挥抗癌作用[3]。
在前列腺癌中,Kdm8作为AR和PKM2的双重共激活因子,整合AR/EZH2网络和肿瘤代谢。Kdm8与AR相互作用,影响雄激素反应基因的表达,并与PKM2相互作用,调节肿瘤代谢。Kdm8的异常表达与前列腺癌的耐药性和代谢适应性相关[4]。
在周围神经脱髓鞘方面,Miz1通过抑制Kdm8的表达来维持施万细胞的增殖。Miz1的缺失导致Kdm8的表达上调,进而导致H3K36me2的去甲基化和细胞周期相关基因的表达上调,最终导致周围神经脱髓鞘的发生[5]。
在癌症细胞增殖方面,Kdm8作为H3K36me2组蛋白去甲基化酶,在细胞周期蛋白A1的编码区发挥作用,调节癌症细胞的增殖。Kdm8能够通过抑制组蛋白去乙酰化酶的募集,激活细胞周期蛋白A1的转录,从而促进癌症细胞的增殖[6]。
在胆管癌中,Kdm8的表达下调与长链非编码RNA(lncRNA)的表达下调相关。Kdm8的表达下调与胆管癌的预后相关,提示Kdm8可能作为胆管癌的诊断和预后生物标志物[7]。
在多种癌症中,Kdm8的表达与癌症的预后相关。Kdm8表达下调与肝细胞癌和胰腺癌的预后不良相关,提示Kdm8可能作为肿瘤抑制因子发挥作用[8]。
在乳腺癌中,PKM2的突变导致其与Kdm8的相互作用增加,并促进细胞生长和迁移。PKM2突变导致结构-变构改变和核功能的增强,提示Kdm8/PKM2复合物可能是乳腺癌治疗的潜在靶点[9]。
在肝细胞癌中,乳酸代谢相关差异表达基因(LAMRDEGs)与肝细胞癌的预后相关。Kdm8是LAMRDEGs之一,其表达与肝细胞癌的预后相关,提示Kdm8可能作为肝细胞癌的诊断和预后生物标志物[10]。
综上所述,Kdm8作为一种重要的组蛋白赖氨酸去甲基化酶,在多种生物学过程中发挥重要作用。Kdm8的异常表达与多种疾病的发生发展密切相关,包括癌症、神经退行性疾病和心脏疾病。Kdm8的研究有助于深入理解表观遗传调控的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Ahmed, Abdalla, Syed, Jibran Nehal, Chi, Lijun, Kim, Kyoung-Han, Delgado-Olguín, Paul. 2023. KDM8 epigenetically controls cardiac metabolism to prevent initiation of dilated cardiomyopathy. In Nature cardiovascular research, 2, 174-191. doi:10.1038/s44161-023-00214-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38665902/
2. Ahmed, Firoz, Mishra, Nitish Kumar, Alghamdi, Othman A, Khan, Nargis, Rehan, Mohammad. 2024. Deciphering KDM8 dysregulation and CpG methylation in hepatocellular carcinoma using multi-omics and machine learning. In Epigenomics, 16, 961-983. doi:10.1080/17501911.2024.2374702. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39072393/
3. Hsieh, Cheng-Chih, Yang, Cheng-Yu, Peng, Bo, Chia, Wei-Tso, Chen, Yuan-Wu. 2023. Allyl Isothiocyanate Suppresses the Proliferation in Oral Squamous Cell Carcinoma via Mediating the KDM8/CCNA1 Axis. In Biomedicines, 11, . doi:10.3390/biomedicines11102669. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37893043/
4. Wang, Hung-Jung, Pochampalli, Mamata, Wang, Ling-Yu, Chen, Hong-Wu, Kung, Hsing-Jien. 2018. KDM8/JMJD5 as a dual coactivator of AR and PKM2 integrates AR/EZH2 network and tumor metabolism in CRPC. In Oncogene, 38, 17-32. doi:10.1038/s41388-018-0414-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30072740/
5. Fuhrmann, David, Mernberger, Marco, Nist, Andrea, Stiewe, Thorsten, Elsässer, Hans-Peter. 2017. Miz1 Controls Schwann Cell Proliferation via H3K36me2 Demethylase Kdm8 to Prevent Peripheral Nerve Demyelination. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 38, 858-877. doi:10.1523/JNEUROSCI.0843-17.2017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29217679/
6. Hsia, Datsun A, Tepper, Clifford G, Pochampalli, Mamata R, Kung, Hsing-Jien, Izumiya, Yoshihiro. 2010. KDM8, a H3K36me2 histone demethylase that acts in the cyclin A1 coding region to regulate cancer cell proliferation. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107, 9671-6. doi:10.1073/pnas.1000401107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20457893/
7. Wang, Jianguo, Xie, Haiyang, Ling, Qi, Xu, Xiao, Zheng, Shusen. 2015. Coding-noncoding gene expression in intrahepatic cholangiocarcinoma. In Translational research : the journal of laboratory and clinical medicine, 168, 107-121. doi:10.1016/j.trsl.2015.07.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26297049/
8. Chang, Wai Hoong, Forde, Donall, Lai, Alvina G. 2019. Dual prognostic role of 2-oxoglutarate-dependent oxygenases in ten cancer types: implications for cell cycle regulation and cell adhesion maintenance. In Cancer communications (London, England), 39, 23. doi:10.1186/s40880-019-0369-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31036064/
9. Chen, Tsan-Jan, Wang, Hung-Jung, Liu, Jai-Shin, Kung, Hsing-Jien, Wang, Wen-Ching. 2019. Mutations in the PKM2 exon-10 region are associated with reduced allostery and increased nuclear translocation. In Communications biology, 2, 105. doi:10.1038/s42003-019-0343-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30911680/
10. Li, Haiyan, Qian, Fuchu, Bao, Shengjie. 2024. Identification and functional analysis of lactic acid metabolism-related differentially expressed genes in hepatocellular carcinoma. In Frontiers in genetics, 15, 1390882. doi:10.3389/fgene.2024.1390882. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38689649/