Oga,全称为O-GlcNAcase,是人类体内唯一的催化O-连接β-N-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)修饰从蛋白底物上水解(脱糖基化)的酶。O-GlcNAcylation是一种重要的蛋白质翻译后修饰,涉及将O-GlcNAc基团添加到细胞质、细胞核和线粒体蛋白上,参与调节细胞内的基本过程,如细胞信号传导、基因表达、代谢和应激反应等。O-GlcNAcylation的动态循环由两个酶控制:O-GlcNAc转移酶(OGT)负责将O-GlcNAc添加到蛋白上,而O-GlcNAcase(OGA)负责将其移除。O-GlcNAcylation在细胞内和整个生物体的生理功能中扮演着重要角色,其异常与多种疾病的发生发展密切相关[1]。
近年来,研究者们对O-GlcNAcylation的机制和功能有了更深入的理解。例如,研究发现,在血液系统发育中,OGA和OGT的基因编辑人类诱导多能干细胞(hiPSCs)为研究O-GlcNAcylation的功能提供了重要平台。研究发现,OGA的抑制能够加速hiPSCs向造血干细胞(HSCs)的分化,而O-GlcNAc稳态的破坏则影响其向红细胞谱系的分化。这些发现表明,O-GlcNAcylation在血液细胞发育的不同阶段和谱系中发挥着重要作用[2]。
在肝脏中,研究者发现,肥胖引起的代谢并发症与Kctd17表达的增加有关。Kctd17能够诱导OGA的降解,从而导致碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)的蛋白水平升高,进而影响葡萄糖和脂质代谢。在肥胖小鼠中,敲除Kctd17或使用Kctd17的反义寡核苷酸处理能够改善葡萄糖耐量和肝脂肪变性。然而,同时敲除Kctd17和OGA则能够消除Kctd17缺失对代谢的益处。这些发现揭示了Kctd17和OGA在肥胖引起的代谢并发症中的作用机制,并为治疗肥胖相关的2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)提供了新的思路[3]。
此外,研究发现,葡萄糖胺(GlcN)能够改善小鼠败血症模型的生存率,并减轻败血症引起的肺损伤和炎症。GlcN通过调节O-GlcNAcylation,抑制败血症引起的炎症基因表达和NF-κB的激活。败血症过程中,核质蛋白的O-GlcNAc水平会下降,而GlcN能够抑制这一下降趋势。GlcN还能够抑制败血症引起的OGA水平升高。这些发现表明,GlcN可能通过调节O-GlcNAcylation,发挥对败血症的保护作用[4]。
在癌症研究中,研究者发现,OGA的突变能够异常地水解PDLIM7蛋白上的O-GlcNAc修饰,从而影响p53和细胞骨架,促进癌症细胞的恶性行为。研究发现,OGA的突变体能够选择性地水解具有+2脯氨酸序列的蛋白底物上的O-GlcNAc修饰。PDLIM7是OGA突变体水解的一个重要底物,与肿瘤抑制因子p53相关。OGA突变体通过促进PDLIM7与E3泛素连接酶MDM2的复合物形成,抑制p53的表达和稳定性,从而促进癌症细胞的侵袭和转移[5]。
此外,系统性的全癌分析发现,OGT和OGA可能是肿瘤微环境和治疗反应的潜在生物标志物[6]。在卵巢癌中,OGT的下调能够通过诱导自噬,增强卵巢癌细胞对顺铂的耐药性[7]。在心肌细胞中,OGA的杂合子不足会增加O-GlcNAcylation,但会加速心肌梗死后的心室功能障碍[8]。在卵母细胞成熟过程中,NAT10通过ac4C修饰维持OGA mRNA的稳定性,从而正调控卵母细胞成熟[9]。此外,O-GlcNAcylation还参与染色质调控,影响基因表达和表观遗传状态[10]。
综上所述,O-GlcNAcylation是一种重要的蛋白质翻译后修饰,O-GlcNAcase(OGA)作为其关键的调节酶,在细胞内和整个生物体的生理功能中发挥着重要作用。OGA的异常与多种疾病的发生发展密切相关,包括血液系统疾病、代谢性疾病、癌症和心血管疾病等。研究O-GlcNAcylation和OGA的功能机制,有助于深入理解其与疾病发生发展的关系,为疾病的预防和治疗提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Yang, Xiaoyong, Qian, Kevin. 2017. Protein O-GlcNAcylation: emerging mechanisms and functions. In Nature reviews. Molecular cell biology, 18, 452-465. doi:10.1038/nrm.2017.22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28488703/
2. Luanpitpong, Sudjit, Tangkiettrakul, Kantpitchar, Kang, Xing, Laowtammathron, Chuti, Issaragrisil, Surapol. 2024. OGT and OGA gene-edited human induced pluripotent stem cells for dissecting the functional roles of O-GlcNAcylation in hematopoiesis. In Frontiers in cell and developmental biology, 12, 1361943. doi:10.3389/fcell.2024.1361943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38752196/
3. Oh, Ah-Reum, Jeong, Yelin, Yu, Junjie, Pajvani, Utpal B, Kim, KyeongJin. 2022. Hepatocyte Kctd17 Inhibition Ameliorates Glucose Intolerance and Hepatic Steatosis Caused by Obesity-induced Chrebp Stabilization. In Gastroenterology, 164, 439-453. doi:10.1053/j.gastro.2022.11.019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36402191/
4. Hwang, Ji-Sun, Kim, Kyung-Hong, Park, Jiwon, Lee, Yunkyoung, Han, Inn-Oc. 2018. Glucosamine improves survival in a mouse model of sepsis and attenuates sepsis-induced lung injury and inflammation. In The Journal of biological chemistry, 294, 608-622. doi:10.1074/jbc.RA118.004638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30455348/
5. Hu, Chia-Wei, Wang, Ao, Fan, Dacheng, Li, Lingjun, Jiang, Jiaoyang. 2024. OGA mutant aberrantly hydrolyzes O-GlcNAc modification from PDLIM7 to modulate p53 and cytoskeleton in promoting cancer cell malignancy. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2320867121. doi:10.1073/pnas.2320867121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38838015/
6. Hou, Chunyan, Wu, Ci, Zhu, Wenge, Pei, Huadong, Ma, Junfeng. 2023. Systematic pan-cancer analysis reveals OGT and OGA as potential biomarkers for tumor microenvironment and therapeutic responses. In Genes & diseases, 11, 101089. doi:10.1016/j.gendis.2023.101089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38362042/
7. Zhou, Fuxing, Yang, Xiaoshan, Zhao, Hang, Li, Jia, Chen, Biliang. 2018. Down-regulation of OGT promotes cisplatin resistance by inducing autophagy in ovarian cancer. In Theranostics, 8, 5200-5212. doi:10.7150/thno.27806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30555541/
8. Dassanayaka, Sujith, Brittian, Kenneth R, Long, Bethany W, Hanover, John A, Jones, Steven P. 2020. Cardiomyocyte Oga haploinsufficiency increases O-GlcNAcylation but hastens ventricular dysfunction following myocardial infarction. In PloS one, 15, e0242250. doi:10.1371/journal.pone.0242250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253217/
9. Lin, Jiayu, Xiang, Yuting, Huang, Jiana, Li, Jingjie, Zhou, Chuanchuan. 2022. NAT10 Maintains OGA mRNA Stability Through ac4C Modification in Regulating Oocyte Maturation. In Frontiers in endocrinology, 13, 907286. doi:10.3389/fendo.2022.907286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35937804/
10. Hardivillé, Stéphan, Hart, Gerald W. 2016. Nutrient regulation of gene expression by O-GlcNAcylation of chromatin. In Current opinion in chemical biology, 33, 88-94. doi:10.1016/j.cbpa.2016.06.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27322399/