MLKL,即混合谱系激酶结构域样蛋白,是一种假激酶,它在程序性细胞死亡,特别是坏死性凋亡(necroptosis)中起着重要作用。MLKL作为坏死性凋亡的最后执行者,当细胞受到特定的刺激,如肿瘤坏死因子(TNF)或病原体相关分子模式(PAMPs)时,RIPK3(受体相互作用蛋白激酶3)和MLKL会被激活,最终导致细胞膜的破坏和细胞死亡[1]。
然而,MLKL的功能远不止于此。越来越多的证据表明,MLKL在多种疾病中具有非坏死性凋亡的功能。例如,MLKL可以通过调节STING信号通路,影响炎症性疾病的发生和发展[2]。在炎症性肠病中,MLKL的激活可以导致肠道屏障功能的破坏,从而加剧疾病的发展[5]。此外,MLKL还与神经退行性疾病有关,如帕金森病(PD)。MLKL的缺陷可以减轻PD小鼠模型的神经炎症和运动障碍,这表明MLKL可能是PD的潜在治疗靶点[3]。
除了在炎症和神经退行性疾病中的作用,MLKL还与非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)有关。MLKL的激活可以导致肝细胞的坏死性凋亡,从而加剧NAFLD的发展[6]。此外,MLKL还与心血管和代谢性疾病有关,如心脏衰竭、心肌梗死和肥胖等[4]。
综上所述,MLKL是一种重要的假激酶,它在坏死性凋亡和非坏死性凋亡的功能中发挥着重要作用。MLKL的功能涉及到多种疾病的发生和发展,包括炎症性疾病、神经退行性疾病、NAFLD和心血管代谢性疾病等。因此,MLKL可能成为这些疾病的治疗靶点。
参考文献:
1. Zhan, Chaoning, Huang, Minchun, Yang, Xiaojun, Hou, Jin. 2021. MLKL: Functions beyond serving as the Executioner of Necroptosis. In Theranostics, 11, 4759-4769. doi:10.7150/thno.54072. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33754026/
2. Lawlor, Kate E, Murphy, James M, Vince, James E. . Gasdermin and MLKL necrotic cell death effectors: Signaling and diseases. In Immunity, 57, 429-445. doi:10.1016/j.immuni.2024.02.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38479360/
3. Geng, Lu, Gao, Wenqing, Saiyin, Hexige, Zhang, Zhuohua, Li, Jixi. 2023. MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease. In Molecular neurodegeneration, 18, 94. doi:10.1186/s13024-023-00686-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38041169/
4. Oduro, Patrick Kwabena, Zheng, Xianxian, Wei, Jinna, Du, Mei, Wang, Qilong. 2021. The cGAS-STING signaling in cardiovascular and metabolic diseases: Future novel target option for pharmacotherapy. In Acta pharmaceutica Sinica. B, 12, 50-75. doi:10.1016/j.apsb.2021.05.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35127372/
5. Foerster, Elisabeth G, Mukherjee, Tapas, Cabral-Fernandes, Liliane, Girardin, Stephen E, Philpott, Dana J. 2021. How autophagy controls the intestinal epithelial barrier. In Autophagy, 18, 86-103. doi:10.1080/15548627.2021.1909406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33906557/
6. Majdi, Amine, Aoudjehane, Lynda, Ratziu, Vlad, Housset, Chantal, Gautheron, Jérémie. 2019. Inhibition of receptor-interacting protein kinase 1 improves experimental non-alcoholic fatty liver disease. In Journal of hepatology, 72, 627-635. doi:10.1016/j.jhep.2019.11.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31760070/