RPTOR,也称为Regulatory Associated Protein of MTOR Complex 1,是mTORC1复合物中的一个关键调节因子。mTOR(Mechanistic Target of Rapamycin)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在调控细胞生长、代谢和生存中发挥着核心作用。RPTOR与另一个调节因子RICTOR(RPTOR Independent Companion of MTOR Complex 2)共同构成了mTORC1复合物,并与mTOR结合,调控其活性。mTORC1复合物通过调节蛋白质合成、自噬、细胞周期和细胞存活等过程,影响着细胞的生理和病理状态。
在自噬过程中,mTORC1复合物的活性受到严格调控。自噬是一种重要的细胞内降解过程,通过溶酶体途径降解细胞内蛋白质和细胞器,维持细胞内环境的稳态。mTORC1复合物的活性受到多种因素的调节,包括营养物质、生长因子和能量状态等。在饥饿状态下,mTORC1复合物的活性降低,从而促进自噬的发生。
RPTOR在自噬过程中发挥着重要作用。研究发现,RPTOR的基因突变或缺失会导致自噬缺陷,进而引发多种疾病,如肠道疾病、肝脏疾病和癌症等。例如,一项研究发现,RPTOR的基因突变与肠道疾病的发生发展密切相关。自噬在维持肠道上皮细胞的稳态中发挥着重要作用,而RPTOR的基因突变会导致自噬缺陷,进而损害肠道屏障功能,引发肠道疾病[1]。
在肝脏疾病中,RPTOR也发挥着重要作用。研究发现,RPTOR的表达水平与肝脏自噬和脂肪酸氧化(FAO)密切相关。在非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)患者中,RPTOR的表达水平升高,而自噬和FAO活性降低。研究还发现,TXNIP/VDUP1(thioredoxin interacting protein)可以与RPTOR直接相互作用,并通过激活mTORC1复合物来抑制自噬和FAO,从而促进NAFLD的发生发展[2]。
在癌症中,RPTOR也发挥着重要作用。研究发现,RPTOR的表达水平与食管鳞状细胞癌(ESCC)的发生发展密切相关。研究发现,tRNA m7G甲基转移酶复合物蛋白METTL1和WDR4在ESCC组织中显著上调,并通过tRNA m7G甲基转移酶活性促进ESCC的进展。进一步研究发现,METTL1或WDR4的敲低会导致m7G修饰的tRNA表达下调,并减少RPTOR/ULK1/自噬通路中一组致癌转录本的翻译。这些结果表明,tRNA m7G修饰的失调在ESCC的发生发展中发挥着重要作用,而RPTOR/ULK1/自噬通路是tRNA m7G修饰调节ESCC进展的关键途径[3]。
此外,RPTOR还与阿尔茨海默病(AD)的发生发展密切相关。研究发现,RPTOR基因与AD的发病风险相关,RPTOR基因型会影响AD的风险和发病年龄。此外,RPTOR基因型还与身体质量指数(BMI)相关,而BMI是AD的一个重要风险因素[4]。这些结果表明,RPTOR在AD的发生发展中发挥着重要作用,而mTORC1复合物可能成为AD治疗的潜在靶点。
综上所述,RPTOR在细胞生长、代谢和生存中发挥着重要作用,其功能障碍与多种疾病的发生发展密切相关。RPTOR在自噬、肝脏疾病、癌症和AD等领域的研究,有助于深入理解细胞生理和病理状态下的调控机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Foerster, Elisabeth G, Mukherjee, Tapas, Cabral-Fernandes, Liliane, Girardin, Stephen E, Philpott, Dana J. 2021. How autophagy controls the intestinal epithelial barrier. In Autophagy, 18, 86-103. doi:10.1080/15548627.2021.1909406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33906557/
2. Park, Hee-Seon, Song, Ji-Won, Park, Jin-Ho, Won, Young-Suk, Kwon, Hyo-Jung. 2020. TXNIP/VDUP1 attenuates steatohepatitis via autophagy and fatty acid oxidation. In Autophagy, 17, 2549-2564. doi:10.1080/15548627.2020.1834711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33190588/
3. Han, Hui, Yang, Chunlong, Ma, Jieyi, Choe, Junho, Lin, Shuibin. 2022. N7-methylguanosine tRNA modification promotes esophageal squamous cell carcinoma tumorigenesis via the RPTOR/ULK1/autophagy axis. In Nature communications, 13, 1478. doi:10.1038/s41467-022-29125-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35304469/
4. Lehrer, Steven, Rheinstein, Peter H. 2024. RPTOR Is an Alzheimer's Disease Susceptibility Gene Associated with the Risk Factors Body Mass Index and Infectious Encephalitis. In Journal of Alzheimer's disease reports, 8, 715-721. doi:10.3233/ADR-230185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38746632/