Whrn基因编码的蛋白是Usher综合征类型2(USH2)的主要致病蛋白之一,其突变会导致听力损失和视网膜色素变性,有时还会伴有前庭功能障碍。Whrn蛋白是一种细胞骨架脚手架蛋白,能够将膜蛋白复合物与细胞骨架在眼部光感受器和耳蜗毛细胞的静纤毛上连接起来。Whrn蛋白与USH2A、PDZD7和ADGRV1共同形成踝链复合物(ALC),在毛细胞的发育中发挥重要作用[2]。
Whrn基因突变已被证实是导致非综合征性听力损失和USH2型疾病的原因之一。在非综合征性听力损失中,Whrn基因突变会导致听力损失,而在USH2型疾病中,Whrn基因突变会导致听力损失和视网膜色素变性。Whrn基因突变导致的疾病通常呈现常染色体隐性遗传模式,这意味着患者需要从父母双方继承一个Whrn基因突变才能发病[2]。
Whrn蛋白在细胞内的功能与其与其他蛋白的相互作用密切相关。Whrn蛋白与PDZD7、ADGRV1和USH2A等蛋白相互作用,共同形成ALC,在毛细胞的发育中发挥重要作用。Whrn蛋白还与E3连接酶WDSUB1相互作用,调节USH2A的泛素化和稳定性。Whrn蛋白的磷酸化状态对于其功能的发挥也至关重要,ADGRV1能够抑制Whrn蛋白的磷酸化,从而调节ALC的组装和功能[1]。
近年来,研究人员已经开发了一些针对Whrn基因突变的动物模型,这些模型有助于深入理解Whrn蛋白在疾病发生中的作用机制。例如,Adgrv1 Y6236fsX1突变小鼠模型已经被用于研究ADGRV1和Whrn蛋白之间的相互作用及其在毛细胞发育中的作用。此外,研究人员还发现,Whrn蛋白的突变会导致ALC的组装和功能受损,进而导致毛细胞功能障碍和听力损失[1]。
除了动物模型,研究人员还利用生物信息学方法和分子动力学模拟等技术对Whrn蛋白的突变进行了深入研究。例如,一项研究通过全外显子测序在一名摩洛哥家庭中发现了Whrn基因的一个新的致病突变,该突变可能导致Whrn蛋白结构的改变,进而导致听力损失[2]。此外,研究人员还利用生物信息学方法预测了Whrn蛋白突变对蛋白结构的影响,为进一步研究Whrn蛋白的功能和疾病发生机制提供了重要的参考[2]。
针对Whrn基因突变导致的疾病,研究人员正在开发一些治疗策略。例如,基因治疗、细胞治疗和药物治疗等方法正在被研究,以恢复内耳和视网膜感觉细胞的原生功能。此外,研究人员还发现,Whrn蛋白的突变会导致ALC的组装和功能受损,因此,恢复ALC的组装和功能可能是一种潜在的治疗策略[3]。
Whrn基因编码的蛋白在毛细胞的发育和功能中发挥重要作用,其突变会导致听力损失和视网膜色素变性。近年来,研究人员已经开发了一些针对Whrn基因突变的动物模型和生物信息学方法,这些模型和方法有助于深入理解Whrn蛋白在疾病发生中的作用机制。针对Whrn基因突变导致的疾病,研究人员正在开发一些治疗策略,以恢复内耳和视网膜感觉细胞的原生功能。
参考文献:
1. Guan, Ying, Du, Hai-Bo, Yang, Zhao, Sun, Jin-Peng, Xu, Zhi-Gang. 2023. Deafness-Associated ADGRV1 Mutation Impairs USH2A Stability through Improper Phosphorylation of WHRN and WDSUB1 Recruitment. In Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 10, e2205993. doi:10.1002/advs.202205993. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37066759/
2. AitRaise, Imane, Amalou, Ghita, Redouane, Salaheddine, Petit, Christine, Barakat, Abdelhamid. 2023. Novel pathogenic WHRN variant causing hearing loss in a moroccan family. In Molecular biology reports, 50, 10663-10669. doi:10.1007/s11033-023-08901-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37924449/
3. Stemerdink, M, García-Bohórquez, B, Schellens, R, Van Wijk, E, Millan, J M. 2021. Genetics, pathogenesis and therapeutic developments for Usher syndrome type 2. In Human genetics, 141, 737-758. doi:10.1007/s00439-021-02324-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34331125/