RhoBTB3是一种非典型的Rho GTPase,属于Rho GTPase家族成员,在哺乳动物中存在三个同源物:RhoBTB1、RhoBTB2和RhoBTB3。Rho GTPases在细胞骨架调节中发挥重要作用,而RhoBTB亚家族成员具有一个独特的羧基末端扩展,包含两个BTB结构域,能够组装cullin 3依赖性泛素连接酶复合物。RhoBTB蛋白在多种生理和病理过程中发挥作用,包括细胞骨架调节、细胞周期控制、细胞凋亡、囊泡运输和肿瘤发生。
RhoBTB3在囊泡运输中发挥重要作用。研究发现,RhoBTB3直接与Rab9 GTPase结合,并与其协同作用,将蛋白质从内体转运到高尔基体。RhoBTB3在培养细胞中的功能需要其N端的Rho相关结构域和C端与Rab9相互作用的重要序列。生物化学分析表明,RhoBTB3结合并水解ATP而不是GTP。Rab9结合打开自抑制的RhoBTB3蛋白,允许最大ATP水解。由于RhoBTB3与TIP47在膜上相互作用,因此提出它可能发挥作用,将货物选择蛋白从囊泡中释放,以允许它们在Golgi处有效地对接和融合[3]。
RhoBTB3在细胞周期控制中也发挥重要作用。研究发现,RhoBTB3在细胞周期S/G2转换中发挥作用,通过将细胞周期蛋白E靶向泛素化。RhoBTB3缺乏导致细胞在S期停滞,高尔基体碎片化,并增加细胞周期蛋白E水平。在Golgi上,RhoBTB3作为Cullin3(CUL3)依赖性RING-E3泛素连接酶复合物的一部分与细胞周期蛋白E结合,该复合物由RhoBTB3、CUL3和RBX1组成。该复合物在高尔基体的结合对于其催化细胞周期蛋白E泛素化和允许正常细胞周期进展的能力至关重要。这些实验揭示了一种Ras超家族成员在催化S期细胞周期蛋白E周转中的新作用,以及高尔基体作为细胞周期控制泛素化平台的一个意想不到的、基本的作用[6]。
RhoBTB3在肿瘤发生中也发挥作用。研究发现,RhoBTB3在乳腺癌组织中的mRNA水平显著上调,与邻近正常组织相比。此外,RhoBTB3表达与Col1a1表达相关。降低RhoBTB3表达可能导致乳腺癌细胞的增殖和侵袭能力下降。进一步研究发现,在乳腺癌细胞中敲低Col1a1的表达限制了癌细胞的增殖和侵袭能力。敲低RhoBTB3可能通过抑制Col1a1的表达来抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和转移,为乳腺癌治疗提供了一种新的治疗策略[1]。
RhoBTB3在急性髓系白血病(AML)中的表达模式和预后意义尚未被系统地研究。研究发现,在AML患者中,RhoBTB3的表达水平与预后相关。在化疗组中,RhoBTB3高表达水平的患者表现出相对较长的总生存期和无病生存期。多变量Cox分析表明,RhoBTB3 mRNA高表达是AML患者预后的独立有利因素。然而,在allo-HSCT组中,RhoBTB3高和低表达亚组之间在总生存期和无病生存期方面没有显著差异。同时,allo-HSCT可以克服与RhoBTB3下调相关的不利预后。功能富集分析表明,RhoBTB3表达与几个基本生理成分和通路相关,包括细胞外基质成分、细胞外结构组织和细胞因子-细胞因子受体相互作用。这些结果表明,RhoBTB3可能成为AML患者预后的生物标志物,并有助于选择化疗和allo-HSCT之间的适当治疗方案[2]。
RhoBTB3在肾细胞癌(RCC)中发挥重要作用。研究发现,RhoBTB3在RCC肿瘤组织中下调,而miR-142-3p在RCC肿瘤组织中上调。miR-142-3p与RhoBTB3的表达呈负相关。双荧光素酶报告基因检测证实了miR-142-3p与RhoBTB3的直接相互作用。miR-142-3p的过表达促进了异种移植模型中的转移,而miR-142-3p的抑制上调了RhoBTB3蛋白表达,并抑制了HIF1A、VEGFA和GGT1的mRNA和蛋白表达。miR-142-3p的过表达上调了HIF1A、VEGFA和GGT1的mRNA表达。这些结果表明,miR-142-3p作为RCC中的致癌基因,通过靶向RhoBTB3来调节HIF-1信号通路和GGT/GSH通路,需要进一步的研究[7]。
RhoBTB3与5-HT7a受体相互作用,并抑制其蛋白酶体降解。研究发现,RhoBTB3与5-HT7a受体的C端尾和第三内环直接相互作用。免疫荧光显微镜显示,5-HT7a受体和RhoBTB3在细胞膜和高尔基体中存在明显的共定位。尽管RhoBTB3已被证明与Cul3相互作用,而Cul3又与E3泛素连接酶Roc1相互作用,但研究发现,RhoBTB3既不招募Cul3/Roc1到5-HT7a受体,也不介导该受体的泛素化。相反,研究发现,RhoBTB3强烈抑制5-HT7a受体的蛋白酶体降解[5]。
RhoBTB3在小鼠中的表达分析表明,RhoBTB3在胚胎和成年小鼠中普遍表达,但在胚胎中的表达水平较高。在胚胎中,RhoBTB3在骨骼、软骨、所有类型的肌肉、睾丸和神经系统受限区域中表达水平较高。在成年小鼠中,RhoBTB3在心肌、血管中层和软骨中的表达水平较低,而在睾丸中表达水平较高。基因敲除小鼠的研究表明,RhoBTB3基因敲除导致小鼠的存活率降低、出生后生长缺陷和睾丸体积减小[4]。
综上所述,RhoBTB3是一种非典型的Rho GTPase,在囊泡运输、细胞周期控制和肿瘤发生中发挥重要作用。RhoBTB3与Rab9 GTPase协同作用,将蛋白质从内体转运到高尔基体。RhoBTB3在细胞周期S/G2转换中发挥作用,通过将细胞周期蛋白E靶向泛素化。RhoBTB3在乳腺癌、AML和RCC中发挥重要作用,可能成为这些疾病的预后生物标志物和治疗靶点。RhoBTB3与5-HT7a受体相互作用,并抑制其蛋白酶体降解。RhoBTB3在小鼠中的表达分析表明,它在胚胎和成年小鼠中普遍表达,但在胚胎中的表达水平较高。RhoBTB3的研究有助于深入理解其在生理和病理过程中的作用,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Kim, Kyungho, Kim, Youn-Jae. 2022. RhoBTB3 Regulates Proliferation and Invasion of Breast Cancer Cells via Col1a1. In Molecules and cells, 45, 631-639. doi:10.14348/molcells.2022.2037. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35698915/
2. Yang, Shuang-Hui, Liu, Wei, Peng, Jie, Chen, Cong, Liu, En-Yi. 2021. High Expression of RhoBTB3 Predicts Favorable Chemothrapy Outcomes in non-M3 Acute Myeloid Leukemia. In Journal of Cancer, 12, 4229-4239. doi:10.7150/jca.50472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34093823/
3. Espinosa, Eric J, Calero, Monica, Sridevi, Khambhampaty, Pfeffer, Suzanne R. . RhoBTB3: a Rho GTPase-family ATPase required for endosome to Golgi transport. In Cell, 137, 938-48. doi:10.1016/j.cell.2009.03.043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19490898/
4. Lutz, Julia, Grimm-Günter, Eva-Maria S, Joshi, Pooja, Rivero, Francisco. 2014. Expression analysis of mouse Rhobtb3 using a LacZ reporter and preliminary characterization of a knockout strain. In Histochemistry and cell biology, 142, 511-28. doi:10.1007/s00418-014-1235-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24923387/
5. Matthys, Anne, Van Craenenbroeck, Kathleen, Lintermans, Béatrice, Haegeman, Guy, Vanhoenacker, Peter. 2012. RhoBTB3 interacts with the 5-HT7a receptor and inhibits its proteasomal degradation. In Cellular signalling, 24, 1053-63. doi:10.1016/j.cellsig.2011.12.027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22245496/
6. Lu, Albert, Pfeffer, Suzanne R. 2013. Golgi-associated RhoBTB3 targets cyclin E for ubiquitylation and promotes cell cycle progression. In The Journal of cell biology, 203, 233-50. doi:10.1083/jcb.201305158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24145166/
7. Zhang, Yijing, Ma, Sha, Zhang, Jun, Cao, Xiliang, Wei, Jin. 2023. MicroRNA-142-3p promotes renal cell carcinoma progression by targeting RhoBTB3 to regulate HIF-1 signaling and GGT/GSH pathways. In Scientific reports, 13, 5935. doi:10.1038/s41598-022-21447-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37045834/