Larp1,全称为La相关蛋白1(La-related protein 1),是一类在真核生物中广泛存在的RNA结合蛋白。它们属于La-Motif(LAM)超家族,这一家族成员在从原生物、真菌、植物到动物的各种生物体中均有发现。Larp1蛋白在生物体内发挥着重要的生物学功能,尤其在调节生物过程如生殖细胞形成、胚胎发生、性别决定和细胞分裂等方面具有关键作用。Larp1蛋白通过与关键的信使RNA(mRNA)结合,调节其稳定性和/或翻译,从而影响这些生物学过程[1]。
在人类细胞中,Larp1的表达和功能受到TORC1复合物的控制。TORC1复合物是一种重要的信号转导枢纽,它可以通过磷酸化Larp1来增强TOP mRNA的翻译,进而促进细胞生长和增殖。因此,Larp1在许多恶性细胞类型中显著上调,提示其在肿瘤发生和发展中可能发挥着重要作用[1]。
在植物中,Larp1被发现作为一种辅助因子,参与热诱导的mRNA降解过程。这种降解过程是一种重要的适应策略,通过降解超过4500个编码生长和发育相关功能的mRNA,帮助植物适应环境压力[1]。
在酵母中,Larp1蛋白(如Slf1p和Sro9p)对于铜耐受性和氧化应激生存至关重要。它们通过与其他蛋白质相互作用,参与细胞对环境压力的适应过程[1]。
然而,关于Larp1的功能,科学界仍存在一些争议。一些研究表明,Larp1可以抑制TOP mRNA的翻译,而另一些研究则表明Larp1可以激活TOP mRNA的翻译[2]。这些矛盾的结果提示,Larp1的功能可能受到多种因素的调控,例如蛋白质的翻译后修饰、蛋白质间的相互作用以及细胞内的信号通路等。
此外,Larp1的缺失或功能异常也与一些神经发育障碍相关。例如,Larp1的杂合性缺失与自闭症谱系障碍(ASD)和其他神经发育障碍有关[3]。Larp1蛋白在神经发育过程中表达增加,并且在神经元和星形胶质细胞中表达水平较高。因此,Larp1的缺失可能导致神经发育过程中代谢活动的降低,进而影响神经系统的正常发育。
Larp1的功能还与肿瘤的发生和发展密切相关。例如,在肝母细胞瘤(HB)中,Larp1的表达水平显著升高,并且与患者的预后不良相关。Larp1的过表达可以促进HB细胞的增殖,抑制细胞的凋亡,从而促进肿瘤的生长和进展[4]。此外,Larp1的表达还受到circCLNS1A的调控,circCLNS1A可以通过O-糖基化修饰Larp1,增强其稳定性,从而促进HB的发生和发展[4]。
Larp1的表达还受到多种因素的影响,例如RNA剪接和表观遗传调控。研究表明,Larp1存在多种蛋白质异构体,其中LI-LARP1是主要表达形式,而SI-LARP1的表达则受到表观遗传抑制[5]。这些异构体的表达和功能可能受到细胞内特定环境和信号通路的调控。
除了上述功能外,Larp1还参与调节线粒体的功能。研究表明,Larp1的缺失可以导致线粒体功能障碍,影响细胞的能量代谢和氧化应激反应[6]。此外,Larp1还与一些线粒体蛋白相互作用,通过“细胞器内”缓冲机制来缓解线粒体功能障碍。
Larp1蛋白的结构和功能研究为我们理解RNA结合蛋白在细胞内的作用提供了重要的线索。Larp1蛋白通过与mRNA和核糖体结合,参与调节mRNA的稳定性和翻译,进而影响细胞生长、分化和应激反应等生物学过程。Larp1蛋白的功能还受到多种因素的调控,例如蛋白质的翻译后修饰、蛋白质间的相互作用以及细胞内的信号通路等。深入研究Larp1蛋白的结构和功能,将有助于我们更好地理解RNA结合蛋白在细胞内的作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Deragon, Jean-Marc, Bousquet-Antonelli, Cécile. 2015. The role of LARP1 in translation and beyond. In Wiley interdisciplinary reviews. RNA, 6, 399-417. doi:10.1002/wrna.1282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25892282/
2. Berman, Andrea J, Thoreen, Carson C, Dedeic, Zinaida, Roux, Philippe P, Blagden, Sarah P. 2020. Controversies around the function of LARP1. In RNA biology, 18, 207-217. doi:10.1080/15476286.2020.1733787. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32233986/
3. Chettle, James, Louie, Raymond J, Larner, Olivia, Sanders, Stephan J, Blagden, Sarah P. 2024. LARP1 haploinsufficiency is associated with an autosomal dominant neurodevelopmental disorder. In HGG advances, 5, 100345. doi:10.1016/j.xhgg.2024.100345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39182167/
4. Cui, Zhongqi, He, Jiangtu, Zhu, Jiabei, Huang, Nan, Ma, Ji. . O-GlcNAcylated LARP1 positively regulated by circCLNS1A facilitates hepatoblastoma progression through DKK4/β-catenin signalling. In Clinical and translational medicine, 13, e1239. doi:10.1002/ctm2.1239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37070251/
5. Schwenzer, Hagen, Abdel Mouti, Mai, Neubert, Pia, Beggs, Andrew D, Blagden, Sarah P. 2020. LARP1 isoform expression in human cancer cell lines. In RNA biology, 18, 237-247. doi:10.1080/15476286.2020.1744320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32286153/
6. To, Tsz-Leung, Cuadros, Alejandro M, Shah, Hardik, Vafai, Scott B, Mootha, Vamsi K. . A Compendium of Genetic Modifiers of Mitochondrial Dysfunction Reveals Intra-organelle Buffering. In Cell, 179, 1222-1238.e17. doi:10.1016/j.cell.2019.10.032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31730859/