LRPPRC,全称为富含亮氨酸的五肽重复蛋白,是一种在生物体内发挥多功能的蛋白质。LRPPRC属于PPR(pentatricopeptide repeat)家族,这一家族的成员在RNA稳定性、调控、加工、剪接、翻译和编辑等方面扮演着重要角色。LRPPRC的一个显著特点是它包含多个PPR结构域,这些结构域能够识别并结合特定的RNA序列,从而影响RNA的代谢和功能。
LRPPRC在多种生物学过程中发挥作用,包括能量代谢、细胞增殖、凋亡和病毒感染等。LRPPRC在维持线粒体功能方面具有重要作用,因为它能够稳定线粒体mRNA并促进其翻译。此外,LRPPRC还参与调控细胞代谢,例如通过稳定LDHA mRNA来促进糖酵解过程。
LRPPRC的异常表达与多种疾病的发生和发展有关,包括癌症、神经退行性疾病和病毒感染等。例如,LRPPRC在结直肠癌和乳腺癌等肿瘤组织中表达上调,并且与肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药性有关。此外,LRPPRC的突变与Leigh综合征相关,这是一种罕见的线粒体疾病,导致神经系统损伤和发育迟缓。
LRPPRC的功能和调控机制一直是生物医学研究的热点。近年来,许多研究致力于揭示LRPPRC在疾病发生和发展中的作用,以及开发针对LRPPRC的治疗策略。
在结直肠癌中,LRPPRC被发现是P53突变引起的化疗耐药性的关键下游因子和潜在的治疗靶点。LRPPRC通过其RNA结合功能,特异性地结合到MDR1 mRNA上,增加MDR1 mRNA的稳定性和蛋白表达。在正常细胞中,化疗诱导的P53通过miR-34a抑制LRPPRC的表达,进而降低MDR1的表达。然而,当P53突变时,化疗诱导的P53/miR-34a/LRPPRC/MDR1信号通路激活丧失,导致LRPPRC和MDR1的积累,从而促进药物耐药性。研究发现,GAA作为一种LRPPRC特异性抑制剂,能够有效诱导LRPPRC蛋白的降解,并降低结直肠癌细胞的化疗耐药性。体外和体内实验都表明,GAA与5-氟尿嘧啶(5FU)联合化疗能够显著提高治疗效果[1]。
LRPPRC在运动员性能方面也具有一定的作用。研究发现,LRPPRC基因的某些单核苷酸多态性与运动员状态相关,包括耐力、力量和速度等方面。这些研究为理解运动员性能的遗传基础提供了新的线索[2]。
在乳腺癌中,LRPPRC被发现通过稳定LDHA mRNA来促进糖酵解过程,从而促进乳腺癌细胞的增殖、转移和糖酵解。LRPPRC还能够影响其他mRNA的稳定性,例如WDR76 mRNA。此外,LRPPRC的敲低与谷氨酰胺酶抑制剂的联合使用能够导致合成致死,这为乳腺癌的治疗提供了新的策略[3]。
LRPPRC在基因表达调控方面也发挥着重要作用。研究发现,线粒体mRNA和核mRNA在基因表达过程中存在显著的动力学差异,而LRPPRC是线粒体基因表达调控的关键因子之一。LRPPRC和FASTKD5的耗竭揭示了线粒体基因表达调控的机制,表明线粒体翻译速率的减慢对于平衡线粒体和核基因表达至关重要[4]。
LRPPRC还与神经退行性疾病的发生和发展有关。研究发现,LRPPRC在神经退行性疾病中发挥重要作用,包括Alzheimer's疾病、Parkinson's疾病、Huntington's疾病和Amyotrophic lateral sclerosis等。LRPPRC的异常表达可能导致自噬和凋亡功能的失调,从而影响神经细胞的存活和功能[5]。
LRPPRC在病毒感染中也发挥着重要作用。研究发现,流感病毒A/(H1N1) pdm09的NS1蛋白能够通过劫持LRPPRC来增强自噬,从而促进病毒复制。NS1pdm09与LRPPRC的相互作用阻止了LRPPRC与BECN1的结合,导致BECN1的募集增加,进而诱导自噬的发生[6]。
LRPPRC在维持线粒体mRNA结构方面也具有重要作用。研究发现,LRPPRC能够稳定线粒体mRNA的结构,并促进其翻译。LRPPRC的缺陷会导致线粒体mRNA结构的改变,从而影响线粒体基因的表达和功能[7]。
LRPPRC在mRNA翻译调控中也发挥着重要作用。研究发现,LRPPRC与SLIRP蛋白形成复合物,共同调节mRNA的翻译。LRPPRC-SLIRP复合物能够招募mRNA到线粒体核糖体,并影响mRNA的翻译效率[8]。
综上所述,LRPPRC是一种在生物体内发挥多功能的蛋白质,参与调控RNA的稳定性和功能,影响基因表达和生物学过程。LRPPRC在多种疾病中发挥重要作用,包括癌症、神经退行性疾病和病毒感染等。LRPPRC的研究有助于深入理解RNA代谢和基因表达调控的机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Yang, Yang, Yuan, Hongyu, Zhao, Lianmei, Wang, Guiying, Song, Yongmei. 2022. Targeting the miR-34a/LRPPRC/MDR1 axis collapse the chemoresistance in P53 inactive colorectal cancer. In Cell death and differentiation, 29, 2177-2189. doi:10.1038/s41418-022-01007-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35484333/
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