Lsm11基因,全称为LSM11,编码一种名为LSM11的蛋白质,它是U7小核核糖核蛋白颗粒(snRNP)的组成部分。U7 snRNP是一种重要的RNA加工复合物,负责复制依赖性组蛋白mRNA的3'端加工,这是一种独特的RNA加工方式,因为组蛋白mRNA没有poly(A)尾巴,而是以一个保守的茎环结构结束。Lsm11蛋白与Lsm10蛋白形成二聚体,这些二聚体是U7 snRNP组装的前体,并在组蛋白mRNA的加工中发挥关键作用。
Lsm11基因的突变与几种疾病有关,其中最显著的是Aicardi-Goutières综合征(AGS)。AGS是一种罕见的单基因自免性疾病,主要影响儿童的脑部。该疾病的主要临床表现包括脑萎缩、基底神经节钙化、脑白质病变、淋巴细胞增多以及患者脑脊液和血清中干扰素-α(IFN-α)水平的升高。AGS可能由九个基因中的任何一个突变引起,这些基因包括TREX1、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、SAMHD1、ADAR1、IFIH1、LSM11和RNU7-1。这些突变导致细胞质中自核酸的积累或自核酸的异常感应,从而触发I型干扰素(IFNs)的过度产生,最终导致AGS,这是I型干扰素病的原型[1]。
此外,Lsm11基因的突变还与组蛋白前mRNA加工的先天性错误有关,导致组蛋白转录本的不正确处理和连接组蛋白比例的紊乱。这还与核环状鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)的分布改变有关,增强了由cGAS-干扰素基因刺激因子(STING)途径介导的干扰素信号传导。在没有连接组蛋白的染色质中,cGAMP的产生在体外更加高效。这表明核组蛋白作为染色质的关键成分,对于抑制自我DNA的免疫原性至关重要[2]。
Lsm11蛋白还与U7 snRNP的组装和功能密切相关。在组蛋白基因表达的细胞周期调节中,Lsm11和Lsm10蛋白的共表达选择性增强了U7 snRNP的组装,纠正了组蛋白mRNA加工缺陷,并挽救了SMA小鼠中关键的神经肌肉病理学结构和功能异常,包括神经肌肉接头的脱神经支配、突触传递减少和骨骼肌萎缩。U7 snRNP功能障碍导致选择性丧失在SMA小鼠中支配脆弱肌肉的神经肌肉接头处的突触组织蛋白Agrin。这些发现揭示了U7 snRNP功能障碍对SMA中神经肌肉病理学的直接贡献,并表明组蛋白基因调节在维持运动神经元和肌肉之间功能性突触连接中的作用[3]。
Lsm11蛋白还与FLASH蛋白相互作用,FLASH蛋白是一种参与细胞凋亡的蛋白质,同时也参与组蛋白前mRNA的3'端加工。Lsm11与FLASH的相互作用不仅限于其N端区域,还接触FLASH的C端SANT/Myb样结构域,这是与组蛋白基因表达调控相关的区域。这些竞争性反应可能在体内调节组蛋白基因表达中发挥作用[4]。
在人类胚胎干细胞(hES)中,组蛋白基因表达的调节是通过一个独特的亚核结构来实现的,该结构协调组蛋白基因位点的转录本启动和加工。组蛋白基因表达由分阶段组装和修饰的独特亚核结构支持,这些结构在hES细胞中在S期进入前大约1到2小时形成,而在体细胞中在S期前6小时形成。这些时间上的差异表明hES细胞中细胞周期的G1阶段被缩短,部分原因是由于晚期G1的收缩[5]。
在果蝇中,Lsm10和Lsm11基因的突变破坏了正常的组蛋白前mRNA加工,导致产生poly(A)+组蛋白mRNA,这是由于转录本通过每个组蛋白基因下游的隐藏多腺苷酸化位点。Lsm10蛋白在Lsm11突变体中未能积累,表明Lsm10-Lsm11二聚体池为U7 snRNP的组装提供了前体。U7 snRNA在Lsm11和Lsm1突变体中被检测到,并且可以用抗三甲基鸟苷酸抗体沉淀,表明在没有Lsm10和Lsm11的情况下,它可以组装成一个snRNP颗粒。然而,这种U7 snRNA不能在组蛋白位点体中被检测到,这表明Lsm10和Lsm11对于U7 snRNP的定位是必需的。与U7 snRNA突变体不同,Lsm10和Lsm11突变体不能存活到成年期。因为我们在Lsm10或Lsm11和U7突变体之间没有检测到组蛋白mRNA表型差异,我们提出不同的末端发育表型是由于Lsm10和Lsm11参与了与组蛋白前mRNA加工不同的必需功能,并且与U7 snRNA独立[6]。
此外,Lsm11基因也被确定为儿童高级别胶质瘤(HGG)中癌症干细胞(CSC)生长的必需基因。通过CRISPR-Cas9敲除筛选,Lsm11基因被确定为在H3K27M突变的儿童HGG中CSC生长的关键基因。Lsm11基因的敲除导致CSC生长显著减少,并改变干细胞和分化标记物。这些发现表明Lsm11在儿童HGG中CSC生长中的重要作用,并建议将其作为儿童HGG的新治疗靶点进一步研究和评估[7]。
最后,Lsm11基因还与SAMHD1基因相关,SAMHD1基因与Aicardi-Goutières综合征(AGS)有关,但也与一系列的脑血管疾病有关,包括烟雾病(MMD)。在缺乏AGS典型特征的情况下,SAMHD1基因的复合杂合罕见变异与MMD和二尖瓣疾病有关。这些数据表明,SAMHD1基因的致病性变异可以导致MMD,而无需典型的AGS症状,并支持在MMD患者中评估SAMHD1基因,即使在没有AGS特征的情况下也是如此[8]。
综上所述,Lsm11基因在组蛋白前mRNA的加工和细胞周期调节中发挥着关键作用。Lsm11基因的突变与多种疾病有关,包括Aicardi-Goutières综合征、组蛋白前mRNA加工错误、烟雾病和高级别胶质瘤中的癌症干细胞生长。这些发现强调了Lsm11在维持细胞功能和发育中的重要性,并表明Lsm11可能是未来疾病治疗的潜在靶点。
参考文献:
1. Liu, Anran, Ying, Songcheng. 2023. Aicardi-Goutières syndrome: A monogenic type I interferonopathy. In Scandinavian journal of immunology, 98, e13314. doi:10.1111/sji.13314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37515439/
2. Uggenti, Carolina, Lepelley, Alice, Depp, Marine, Gilbert, Nick, Crow, Yanick J. 2020. cGAS-mediated induction of type I interferon due to inborn errors of histone pre-mRNA processing. In Nature genetics, 52, 1364-1372. doi:10.1038/s41588-020-00737-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33230297/
3. Tisdale, Sarah, Van Alstyne, Meaghan, Simon, Christian M, Mentis, George Z, Pellizzoni, Livio. . SMN controls neuromuscular junction integrity through U7 snRNP. In Cell reports, 40, 111393. doi:10.1016/j.celrep.2022.111393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36130491/
4. Skrajna, Aleksandra, Yang, Xiao-Cui, Tarnowski, Krzysztof, Dominski, Zbigniew, Dadlez, Michał. 2016. Mapping the Interaction Network of Key Proteins Involved in Histone mRNA Generation: A Hydrogen/Deuterium Exchange Study. In Journal of molecular biology, 428, 1180-1196. doi:10.1016/j.jmb.2016.01.031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26860583/
5. Ghule, Prachi N, Dominski, Zbigniew, Yang, Xiao-Cui, van Wijnen, Andre J, Stein, Gary S. 2008. Staged assembly of histone gene expression machinery at subnuclear foci in the abbreviated cell cycle of human embryonic stem cells. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105, 16964-9. doi:10.1073/pnas.0809273105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18957539/
6. Godfrey, Ashley C, White, Anne E, Tatomer, Deirdre C, Marzluff, William F, Duronio, Robert J. 2009. The Drosophila U7 snRNP proteins Lsm10 and Lsm11 are required for histone pre-mRNA processing and play an essential role in development. In RNA (New York, N.Y.), 15, 1661-72. doi:10.1261/rna.1518009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19620235/
7. Wenger, Anna, Karlsson, Ida, Kling, Teresia, Carén, Helena. 2023. CRISPR-Cas9 knockout screen identifies novel treatment targets in childhood high-grade glioma. In Clinical epigenetics, 15, 80. doi:10.1186/s13148-023-01498-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37161535/
8. Karla, Aamuktha R, Pinard, Amélie, Boerio, Maura L, Callewaert, Bert, Milewicz, Dianna M. 2023. SAMHD1 compound heterozygous rare variants associated with moyamoya and mitral valve disease in the absence of other features of Aicardi-Goutières syndrome. In American journal of medical genetics. Part A, 194, e63486. doi:10.1002/ajmg.a.63486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38041217/