RETSAT（Retinol Saturase）是一种位于内质网的氧化还原酶，主要负责催化全反式视黄醇的双键饱和，从而产生二氢视黄醇代谢物。除了在视黄醇代谢中的作用，RETSAT还参与调节细胞对氧化应激的响应，并在脂肪生成和脂质积累中发挥重要作用。RETSAT的突变或表达异常与多种疾病相关，包括肿瘤、肥胖、炎症性肠病和自身免疫性疾病。

在肿瘤生物学中，RETSAT的表达与肿瘤的发生和发展密切相关。研究表明，RETSAT在多种人类癌症中下调，其低表达与较差的临床预后相关。RETSAT的高表达与免疫浸润正相关，提示RETSAT可能参与调节肿瘤微环境中的免疫反应。此外，RETSAT启动子区域的高甲基化导致其在肿瘤组织中的表达降低，进一步抑制了其抑癌功能[1]。

在胰腺导管腺癌（PDAC）中，RETSAT的表达与化疗反应相关。高表达的RETSAT与PDAC患者的生存率降低相关，而低表达的RETSAT患者在接受吉西他滨化疗时获益更多。RETSAT作为一种新型复制叉相关蛋白，在复制应激下促进复制叉的重启，维持基因组稳定性。RETSAT与解旋酶DDX39B相互作用，通过解决复制叉上的R环，避免复制叉损伤和CHK1介导的细胞凋亡。这些发现表明，RETSAT通过调节复制叉动力学和基因组稳定性，影响PDAC细胞的化疗抵抗性[2]。

RETSAT在多能干细胞（PSCs）中也发挥着重要作用。RETSAT蛋白在PSCs的有丝分裂染色体上特异性定位，并在染色体稳定中发挥关键作用。RETSAT的缺失导致PSCs中染色体不稳定，如染色体桥接、滞后和间期微核。RETSAT缺失的PSCs上调了与癌症相关的基因通路，并在畸胎瘤形成实验中表现出更高的致瘤能力。机制研究表明，RETSAT与粘合蛋白/凝缩蛋白成分Smc1a和Nudcd2相互作用。RETSAT缺失损害了Smc1a、Smc3和Nudcd2在有丝分裂染色体的加载剂量。这些发现揭示了RETSAT在早期胚胎发育中的重要作用，以及其在评估多能干细胞质量中的潜在价值[3]。

除了在肿瘤和干细胞生物学中的功能，RETSAT还参与调节脂质代谢和活性氧（ROS）的产生。RETSAT过表达细胞和组织中活性醛类产物的水平升高，而RETSAT表达降低的细胞和组织中活性醛类产物的水平降低。尽管RETSAT-/-小鼠体重增加，中性脂质积累和肝脏脂质成分改变，但对胰岛素的反应仍然正常。这些发现进一步扩展了RETSAT在氧化应激和脂质代谢中的作用，并为代谢疾病中RETSAT表达改变的意义提供了见解[4]。

肠道RETSAT的表达受饮食干预和炎症的调节。肠道特异性RETSAT缺失的成年小鼠在基础状态下不影响营养吸收和能量稳态，但降低了高脂肪饮食（HFD）喂养小鼠的体重增加和脂肪质量。此外，RETSAT缺失导致十二指肠中与β-氧化和胆固醇外排相关的基因表达下调，结肠胆固醇含量降低。在结肠炎中，肠道RETSAT表达下调，而RETSAT缺失改善了小鼠结肠的肠上皮结构。这些发现表明，肠道RETSAT在肥胖发展和损伤后的肠上皮稳态中发挥作用[5]。

RETSAT的表达受β-肾上腺素能信号通路的调节，并影响脂肪细胞的脂解作用和急性冷耐受性。寒冷暴露通过β-肾上腺素能信号通路增加小鼠白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）中的RETSAT蛋白。在棕色脂肪细胞中，RETSAT对分化影响较小，但在β-肾上腺素能刺激下对线粒体呼吸和最大产热基因和蛋白表达至关重要。RETSAT缺失的BAT小鼠对急性寒冷暴露的适应受损。人类皮下WAT中RETSAT的表达与线粒体功能相关基因的表达相关。RETSAT缺失损害了β-激动剂诱导的脂肪细胞脂解作用，这是脂肪细胞中产热基因表达的主要调节因子。因此，RETSAT表达受β-肾上腺素能控制，并决定棕色脂肪细胞的产热能力和小鼠的急性冷耐受性[6]。

RETSAT的缺失导致细胞凋亡清除受损，并可能引起自身免疫。RETSAT-/-小鼠中，只有转谷氨酰胺酶2在巨噬细胞和分化中的单核细胞中对二氢视黄醇有反应。尽管RETSAT的表达被诱导，但给予二氢视黄醇并未影响不同分化状态下野生型与RETSAT-/-单核细胞中测试基因的表达。然而，在RETSAT缺失的情况下，许多与分化相关的基因表达发生改变。其中，MFG-E8蛋白的产生受损，MFG-E8蛋白将凋亡细胞桥接到巨噬细胞的αvβ3/β5整合素受体上，导致清除受损，很可能是老年雌性小鼠发生轻度自身免疫的原因。这些数据表明，RETSAT影响单核细胞/巨噬细胞的分化，独立于其在该阶段产生二氢视黄醇的能力[7]。

RETSAT在脂肪生成中发挥重要作用，并在肥胖状态下下调。RETSAT在脂肪生成过程中被诱导，并直接受过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的调控。RETSAT的缺失显著抑制了脂肪生成，但这一阻断并未被RETSAT酶促活性的假定产物克服。另一方面，具有完整FAD/NAD二核苷酸结合基序的异位RETSAT增加了内源性PPARγ的转录活性，并促进了脂肪生成。RETSAT不是细胞在提供外源性PPARγ配体时的脂肪生成所必需的。在脂肪组织中，RETSAT在脂肪细胞中表达，但在肥胖状态下意外下调，这很可能是因为巨噬细胞的浸润，我们证明巨噬细胞会抑制RETSAT的表达。噻唑烷二酮治疗逆转了肥胖小鼠脂肪组织中RETSAT的低表达。因此，RETSAT在脂肪细胞生物学中发挥着重要作用，它促进了正常的分化，但在肥胖状态下会降低。因此，RETSAT是治疗代谢疾病的新靶点[8]。

RETSAT的缺失导致细胞凋亡清除受损，并可能引起自身免疫。RETSAT-/-小鼠中，只有转谷氨酰胺酶2在巨噬细胞和分化中的单核细胞中对二氢视黄醇有反应。尽管RETSAT的表达被诱导，但给予二氢视黄醇并未影响不同分化状态下野生型与RETSAT-/-单核细胞中测试基因的表达。然而，在RETSAT缺失的情况下，许多与分化相关的基因表达发生改变。其中，MFG-E8蛋白的产生受损，MFG-E8蛋白将凋亡细胞桥接到巨噬细胞的αvβ3/β5整合素受体上，导致清除受损，很可能是老年雌性小鼠发生轻度自身免疫的原因。这些数据表明，RETSAT影响单核细胞/巨噬细胞的分化，独立于其在该阶段产生二氢视黄醇的能力[9]。

RETSAT的缺失导致细胞凋亡清除受损，并可能引起自身免疫。RETSAT-/-小鼠中，只有转谷氨酰胺酶2在巨噬细胞和分化中的单核细胞中对二氢视黄醇有反应。尽管RETSAT的表达被诱导，但给予二氢视黄醇并未影响不同分化状态下野生型与RETSAT-/-单核细胞中测试基因的表达。然而，在RETSAT缺失的情况下，许多与分化相关的基因表达发生改变。其中，MFG-E8蛋白的产生受损，MFG-E8蛋白将凋亡细胞桥接到巨噬细胞的αvβ3/β5整合素受体上，导致清除受损，很可能是老年雌性小鼠发生轻度自身免疫的原因。这些数据表明，RETSAT影响单核细胞/巨噬细胞的分化，独立于其在该阶段产生二氢视黄醇的能力[10]。

综上所述，RETSAT是一种多功能蛋白质，在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括视黄醇代谢、氧化应激、脂质代谢、脂肪生成、肿瘤发生和发展、干细胞生物学和细胞凋亡清除。RETSAT的突变或表达异常与多种疾病相关，包括肿瘤、肥胖、炎症性肠病和自身免疫性疾病。RETSAT的研究有助于深入理解其在不同生物学过程中的功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。