基因TCOF1，也称为treacle，是一种编码核仁蛋白的基因。TCOF1基因在维持核仁结构和介导核仁关键活动中起着至关重要的作用。核仁是细胞核内的一种无膜结构，负责核糖体的生物合成，并参与细胞周期进程、应激感应和DNA损伤应答等多种细胞过程。TCOF1基因最初被发现与Treacher Collins综合征（TCS）相关，这是一种罕见的遗传性疾病，其特征是严重的颅面畸形。然而，后来的研究揭示了treacle在调节核糖体生物合成、有丝分裂、增殖、DNA损伤应答和细胞凋亡等方面的作用。此外，多项研究表明treacle还与癌症的发展、进展和治疗反应有关，可能与其他病理过程如Hirschsprung病有关[1]。

Treacher Collins综合征（TCS）是一种常染色体显性或隐性遗传病，其特征是独特的双侧颅面畸形。TCS的表型非常多样，而干预手术可以改善TCS患者的听力损失和面部畸形。TCOF1基因含有27个外显子，编码Treacle蛋白。在TCOF1基因中，已发现超过200种致病性变异，其中大多数是导致移码的缺失，进而形成终止密码子[2]。

罕见的突变与人类神经管缺陷（NTD）相关，但其致病因在NTD疾病中的作用尚不清楚。核糖体生物合成基因treacle核糖体生物合成因子1（Tcof1）的缺乏导致小鼠出现颅神经管缺陷和颅面畸形。通过针对TCOF1的高通量测序，在355例受NTD影响的个体和225名汉族对照中发现了4种新的错义变异。细胞实验表明，携带p.(A491G)变异的个体显示出无脑和单鼻异常，这表明了核糖体生物合成的功能丧失突变。重要的是，这种变异促进了核仁的破坏并稳定了p53蛋白，突显了对细胞凋亡的不平衡影响。这项研究探讨了TCOF1中错义变异的功能影响，涉及一组新的致病性生物因素，特别是与颅面异常相关的NTD[3]。

通过对2例TCS患者的临床表型特点和基因序列进行分析，确定了疾病的生物学致病原因，并探讨了骨桥植入的听力干预疗效。在两个家系中，先证者均表现出耳廓畸形、颧骨和下颌骨发育不全、小下颌、眼裂下斜和内侧睫毛发育不全。基因检测发现TCOF1基因有2个杂合突变：c.1350_1351dupGG（p.A451Gfs*43）和c.4362_4366del（p.K1457Efs*12），导致氨基酸发生移码突变。术后单音节言语识别率和听觉行为分级（CAP）等评估指标显示，骨桥植入可以改善TCS患者的听力和言语识别率[4]。

Treacle核糖体生物合成因子1（TCOF1）负责约80%的下颌骨发育不良（MD）病例。TCOF1和细胞核苷酸结合蛋白（CNBP）的表达在人类间充质细胞中存在相关性。CNBP在头部发育过程中的基因调控中起着重要作用，因此，研究者探讨了CNBP对TCOF1转录的潜在调节作用。计算分析显示TCOF1启动子中存在多个CNBP结合位点（CNBP-BSs），其中两个（Hs791和Hs2160）与假定的G-四链体（G4）序列重叠。体外研究证实了纯化的CNBP与目标G4序列的结合，其结合常数在nM范围内。在HeLa细胞染色质中进行的ChIP实验检测到了CNBP与TCOF1启动子的结合。瞬时转染HEK293细胞发现，Hs2160克隆上游SV40启动子增加了下游荧光素酶报告基因的转录。在斑马鱼TCOF1同源基因启动子（nolc1）中，也检测到了CNBP-BS和G4序列（Dr2393）。通过向斑马鱼胚胎中注射互补于Dr2393的DNA反义寡核苷酸，破坏了G4结构，降低了nolc1的转录并再现了TCS的特征性颅面异常。斑马鱼中CNBP过表达和Morpholino介导的敲低诱导了nolc1的转录。这些结果表明CNBP通过涉及G-四链体折叠/解折叠的机制调节TCOF1的转录表达，这种调节在远缘的脊椎动物如硬骨鱼和人类中都是活跃的。这些发现可能对理解和治疗MD具有重要意义[5]。

在7个TCS家系中，对先证者进行了靶向下一代测序（NGS）的变异筛选。通过Sanger测序对发现的变异进行了验证。使用美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）和InterVar软件的指南评估了所有突变的致病性。在7个TCS先证者中发现了3个移码变异、2个无义变异、1个错义变异和1个剪接变异的TCOF1。包括c.1393C>T、c.4111+5G>C、c.1142delC、c.2285_2286delCT和c.1719delG在内的5个变异此前未见报道。此外，首次在中国TCS患者中报道了c.149A>G变异。为第4个家系提供了产前诊断。先证者7选择了干预手术。在中国TCS患者中，在TCOF1中发现了5个新的变异，这扩大了TCS中TCOF1的突变谱。骨传导听力康复可以提高TCS患者的听力，而产前诊断可以为TCS家庭提供生育指导[6]。

Treacle核糖体生物合成因子1（TCOF1）是一种核仁因子，负责核仁中核糖体DNA（rDNA）的转录。除了TCS，TCOF1尚未报道与其他疾病相关。研究显示TCOF1在人类肝细胞癌（HCC）中的表达异常升高，并与HCC的进展和不良预后相关。体外和体内研究表明，TCOF1在HCC中具有致癌作用。机制上，TCOF1调节KRAS激活基因和上皮-间质转化（EMT）基因，并是增加核糖体RNA（rRNA）产生所必需的，这是癌症的一个特征。有趣的是，分析发现TCOF1表达与抗肿瘤免疫细胞的肿瘤浸润呈负相关，这表明TCOF1可能还对HCC中的抗肿瘤免疫反应有重要影响。这些发现支持了一个模型，即TCOF1协调致癌激活和rRNA产生以促进HCC的肿瘤发生。TCOF1表达与抗肿瘤免疫细胞浸润之间的负相关为理解TCOF在HCC肿瘤发生中的促进作用开辟了新的途径[7]。

在鼠神经母细胞瘤细胞系中，研究者操纵了Tcof1及其蛋白treacle的水平，使用微阵列平台识别基因表达的下游变化。研究者发现了一组与Tcof1表达相似的基因，以及一组与Tcof1表达负相关的基因。研究者还发现，在神经母细胞瘤细胞分化为神经细胞的过程中，Tcof1和treacle的表达水平下调。通过siRNA抑制Tcof1表达导致神经母细胞瘤细胞出现形态学变化，模拟了分化过程。因此，Tcof1的表达和treacle的合成在神经母细胞瘤细胞的增殖中起着重要作用，研究者已经鉴定了可能在该途径中发挥重要作用的基因[8]。

结直肠癌（CRC）是世界上死亡率最高的癌症之一，许多研究报道了CRC的发生。特别是，Wnt/β-catenin通路被认为是CRC进展的主要因素，而β-catenin则参与其下游靶基因的表达。研究者通过银染色搜索TCOF1，以识别β-catenin的新结合伙伴并研究该基因在CRC中的作用。Treacle核糖体生物合成因子1（TCOF1）是一种核仁蛋白，负责调节核糖体DNA（rDNA）的转录。关于TCOF1突变的遗传学研究报道很多，但其在CRC中的作用尚不清楚。研究者展示了101个个体CRC和17个相邻正常样本的组织微阵列（TMA）中TCOF1和β-catenin的表达。此外，通过增殖、集落形成实验、Western blot和定量实时PCR（qRT-PCR）检测了TCOF1敲低或过表达的影响。TCOF1敲低或过表达调节细胞增殖约三倍以及β-catenin的磷酸化和cyclin D1表达水平。此外，研究者还发现TCOF1调节β-catenin稳定性的机制涉及泛素化降解。最后，通过体外和体内实验证实了TCOF1与tankyrase抑制剂NVP-TNKS656的相互作用，后者通过泛素化降解不稳定β-catenin。总之，这项研究显示TCOF1和β-catenin是肿瘤进展的风险因素。通过调节TCOF1表达来稳定β-catenin可能是一种CRC治疗的潜在策略[9]。

综上所述，TCOF1是一种重要的核仁蛋白，参与调节核糖体生物合成、细胞增殖、DNA损伤应答、细胞凋亡以及与癌症进展相关的过程。TCOF1的突变与多种疾病相关，包括Treacher Collins综合征、神经管缺陷和结直肠癌。此外，TCOF1还可能通过调节Wnt/β-catenin通路影响肿瘤发生和进展。TCOF1的研究有助于深入理解核仁在细胞功能和疾病发生中的作用，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。