PDLIM2,也称为PDZ和LIM域包含蛋白2,是一种在细胞骨架组织、细胞极化和分化中发挥重要作用的蛋白。它是一种细胞骨架和核蛋白,编码于位于染色体8p21的Mystique基因。PDLIM2调节多个转录因子的稳定性和活性,例如NF-κB和STAT,并且在肿瘤发生中起着重要作用。
研究发现,PDLIM2在多种类型的肿瘤中表达异常,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌等。在NSCLC中,PDLIM2的表达常常降低,并且低表达与不良预后相关。研究显示,PDLIM2通过下调NF-κB信号通路发挥肿瘤抑制作用。PDLIM2的表达可以抑制NSCLC细胞的增殖、集落形成和侵袭能力,而过表达PDLIM2可以显著抑制NSCLC细胞中的NF-κB p65亚基的表达和NF-κB转录报告活性。此外,PDLIM2在体内异种移植肿瘤形成实验中可以显著抑制NSCLC肿瘤的生长。因此,PDLIM2被认为是NSCLC的一种肿瘤抑制基因,并且可以作为NSCLC的治疗靶点[1]。
除了在NSCLC中的作用,PDLIM2还在其他类型的肿瘤中发挥着重要作用。例如,在肝细胞癌(HCC)中,PDLIM2的表达下调与不良预后相关。研究表明,PDLIM2通过PDLIM2/NF-κB信号通路调节HCC的进展。PDLIM2可以与PDLIM2的PDZ域相互作用,促进P65的泛素化,并增强PDLIM2/OTUD6B复合物的组装。此外,ESRP1可以结合到pre-PTPN12上,促进circPTPN12的生成。circPTPN12与PDLIM2相互作用,影响HCC的进展。因此,ESRP1/circPTPN12/PDLIM2/NF-κB轴被认为是HCC的一种新型治疗靶点[2]。
此外,PDLIM2还参与调节细胞骨架信号和基因表达。研究表明,PDLIM2通过COP9信号体(CSN)调节转录因子的活性和基因表达。PDLIM2的抑制会导致细胞失去方向性迁移能力,无法极化细胞骨架,并逆转上皮-间质转化(EMT)表型。这伴随着多个转录因子家族的活性改变,包括β-catenin、Ap-1、NF-κB、干扰素调节因子、STATs、JUN和p53。此外,PDLIM2与CSN5相关联,PDLIM2抑制的细胞表现出CSN对cullin 1和cullin 3亚基的核积累和去泛素化活性降低。因此,PDLIM2通过控制关键转录因子的稳定性和CSN活性,将细胞骨架信号与基因表达整合在一起,从而调节上皮细胞的分化和极化迁移[3]。
综上所述,PDLIM2在肿瘤发生中发挥着重要作用,既可以作为肿瘤抑制基因,也可以作为促肿瘤基因。PDLIM2通过调节转录因子的稳定性和活性,影响细胞骨架信号和基因表达,从而影响肿瘤的发生和发展。PDLIM2的研究有助于深入理解肿瘤发生机制,并为肿瘤的治疗提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Shi, Hongyang, Ji, Yuqiang, Li, Wei, Zhong, Yujie, Ming, Zongjuan. 2020. PDLIM2 acts as a cancer suppressor gene in non-small cell lung cancer via the down regulation of NF-κB signaling. In Molecular and cellular probes, 53, 101628. doi:10.1016/j.mcp.2020.101628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32621848/
2. Ji, Yang, Ni, Chuangye, Shen, Yanjun, Yang, Shikun, Wang, Xuehao. 2024. ESRP1-mediated biogenesis of circPTPN12 inhibits hepatocellular carcinoma progression by PDLIM2/ NF-κB pathway. In Molecular cancer, 23, 143. doi:10.1186/s12943-024-02056-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38992675/
3. Bowe, Rachael A, Cox, Orla T, Ayllón, Verónica, Huigsloot, Merei, O'Connor, Rosemary. 2013. PDLIM2 regulates transcription factor activity in epithelial-to-mesenchymal transition via the COP9 signalosome. In Molecular biology of the cell, 25, 184-95. doi:10.1091/mbc.E13-06-0306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24196835/