Galnt17-flox 基因敲除小鼠

GALNT17，也称为WBSCR17，是一种编码N-乙酰半乳糖胺转移酶（GalNAc-T）蛋白的基因。GalNAc-T蛋白参与目标蛋白的粘蛋白型O-连接糖基化过程，这一过程对细胞粘附、细胞信号传导、神经递质活性、神经突生长和神经突感应至关重要。GALNT17位于Williams-Beuren综合征（WBS）关键区域的边缘，靠近AUTS2基因座，这两个基因座与神经发育表型相关，被认为是共调节的。尽管以前的数据已经表明Galnt17在神经发育中发挥作用，但其体内功能尚未得到研究。

在2022年的一项研究中，研究人员分析了Galnt17敲除（Galnt17-/-）小鼠的行为、脑病理和分子表型。结果显示，Galnt17-/-突变体在小脑蚓部表现出发育性神经病理学，伴有活动、协调和社会互动缺陷。转录组学和蛋白质分析揭示了发育突变体小脑中粘蛋白型O-糖基化和硫酸乙酰肝素合成的减少，以及神经元分化、轴突路径寻找和突触信号传导途径的破坏，与突变体神经病理学一致。这些脑和行为表型以及分子数据证实了Galnt17在脑发育中的特定作用，并为某些WBS和AUTS2综合征患者的表型提供了新的线索[1]。

另一项研究描述了一种小鼠突变，T(5G2;8A1)GSO（简称16Gso），这是一种相互易位，发生在Auts2和Galnt17之间，导致这两个基因的失调。尽管这种复杂的调节效应，16Gso纯合子很好地模拟了某些人类AUTS2相关表型。除了生长、颅面结构、学习和记忆以及行为异常外，16Gso纯合子还表现出与自闭症和其他类型AUTS2相关神经疾病相关的独特的小脑和海马病理学。通过分析突变体小脑和海马转录组来解释这种病理学，研究人员发现与神经元和突触成熟、神经递质信号传导和细胞应激相关的途径发生紊乱，这表明可能的细胞机制。这些途径，加上易位对AUTS2亚型的选择性影响以及对Galnt17的协调失调，为人类“AUTS2综合征”的病因以及与该基因组区域变异相关的广泛神经发育障碍提供了新的假设[2]。

2014年的一项研究表明，研究人员鉴定了斑马鱼Y亚家族galnt基因，并确定了它们在斑马鱼早期发育过程中的空间和时间表达。研究结果表明，所有Y亚家族同工酶在斑马鱼中得到了很好的保守，GalNAc-T18有两个同源物，galnt18a和galnt18b，而其他三个同源物各有对应的一个同源物，galnt8、galnt9和galnt17。galnt8在早期发育阶段在头节中胚层和孵化腺中表达，并在后期阶段在头部、体肌和肝脏中不同地表达。其他三个同源物也表现出特征性的表达模式，尽管它们的表达通常在小神经系统中较强。除了在脑中的表达外，galnt17和galnt18a还在体节肌中表达，而galnt18a和galnt18b在脊索中表达。这些表达模式可能有助于分析Y亚家族的功能，其生理作用仍需阐明[3]。

2021年的一项研究探讨了年龄相关性白内障风险与参与半乳糖相关代谢和饮食相互作用的高多基因风险评分之间的关联。研究人员确定了与年龄相关性白内障（ARC）风险相关的最佳模型（PRSBM）的遗传变异，并研究了这些变异与饮食和生活方式的相互作用。在40,262名年龄超过50岁的韩国成年人中，这些遗传变异与半乳糖和半乳糖代谢相关基因有关。结果表明，具有高-PRSBM的个体在调整协变量后，ARC风险比低-PRSBM的个体高2.1倍。碳水化合物、乳制品、泡菜和酒精摄入量与PRSBM对ARC风险的相互作用，其中高-PRSBM的参与者当摄入高碳水化合物和低乳制品和泡菜饮食时，ARC风险比低-PRSBM的参与者高得多。然而，只有在低酒精摄入量下，高-PRSBM的参与者才比低-PRSBM的参与者有更高的ARC风险。50岁以上且具有高-PRSBM的成年人可能通过调整饮食习惯来降低ARC风险[4]。

2019年的一项研究报道了一项全基因组关联研究（GWAS），揭示了与牛乳寡糖合成相关的特定转移酶基因。研究发现，在丹麦荷斯坦和丹麦泽西牛中，遗传力范围从0到0.92。GWAS共鉴定了1770个SNP（FDR<0.10），与丹麦荷斯坦中5种不同的牛乳寡糖相关，以及6913个SNP（FDR<0.10），与丹麦泽西牛中11种寡糖相关。在丹麦荷斯坦中，一个主要的重叠QTL位于BTA1上，与LNH和LNT相关，解释了这些寡糖24%的变异。在丹麦泽西牛中，一个非常强的QTL在BTA11上检测到，与组成2 Hex 1 HexNAc（异构体1）的寡糖相关。最显著的SNP具有-log10(P值)为52.88（BOVINEHD1100030300），并被分配给ABO基因，该基因编码ABO血型糖基转移酶。这个SNP已经被报道为一个错义突变，解释了56%的寡糖变异。其他与牛乳寡糖相关的候选基因包括ALG3、B3GALNT2、LOC520336、PIGV、MAN1C1、ST6GALNAC6、GLT6D1、GALNT14、GALNT17、COLGALT2、LFNG和SIGLEC。这是首次报道牛乳寡糖的育种潜力，并强烈表明与寡糖合成相关的特定候选基因受到遗传影响。这些新信息有可能指导育种策略，以实现生产具有更高多样性和浓度的寡糖的牛奶，并最终促进牛乳寡糖的大规模提取[5]。

综上所述，GALNT17是一种编码N-乙酰半乳糖胺转移酶的基因，参与粘蛋白型O-连接糖基化过程，对细胞粘附、细胞信号传导、神经递质活性、神经突生长和神经突感应至关重要。GALNT17在脑发育中发挥特定作用，与WBS和AUTS2综合征患者的表型相关。研究还表明，GALNT17在斑马鱼胚胎发育中的表达模式，以及与年龄相关性白内障风险和牛乳寡糖合成相关的遗传变异。这些研究结果为理解GALNT17在神经发育和相关疾病中的作用提供了重要的线索。