Dse基因,全称Dermatan sulfate epimerase,编码的蛋白质同样名为DSE,是一种参与硫酸皮肤素(Dermatan sulfate, DS)生物合成的关键酶。DS是一种硫酸化的糖胺聚糖,是细胞外基质的重要组成部分,对于维持细胞结构、信号传导和组织发育具有重要作用。DSE通过催化硫酸皮肤素链中的4位碳原子上硫酸基团的立体异构化,在DS的生物合成中发挥关键作用。
在人类中,DSE基因的突变会导致一种罕见的遗传性疾病,称为肌肉收缩型埃勒斯-当洛斯综合征(musculocontractural Ehlers-Danlos syndrome, mcEDS)。mcEDS是一种常染色体隐性遗传病,特征包括独特的颅面特征、多系统先天性畸形以及进行性结缔组织脆性。根据现有的研究,mcEDS可分为两种类型:mcEDS-CHST14和mcEDS-DSE,分别由CHST14和DSE基因的突变引起[1,4]。这两种类型的mcEDS在临床表现上存在差异,其中DSE相关的mcEDS通常呈现较轻的症状,缺乏严重的皮肤、心血管、肾脏和呼吸系统特征,这可能与DSE残余活性或DSE2的补偿活性有关[1,4]。
研究发现,DSE基因的突变会导致DSE酶活性的丧失,进而影响DS的合成,导致细胞外基质中DS含量显著减少,而硫酸软骨素(Chondroitin sulfate, CS)的含量增加[2,4]。DS和CS的组成改变,特别是作为主要DS-蛋白聚糖的decorin的糖胺聚糖链的改变,被认为是导致mcEDS患者结缔组织脆性的原因之一[4]。此外,小鼠模型研究表明,DSE基因缺失会导致类似的表型,如生长抑制和皮肤脆弱,以及胶原纤维的变形[2]。
除了在mcEDS中的作用,DSE在肿瘤发生中也扮演着重要角色。研究发现,DSE在多种癌症中表达上调,并且在肿瘤微环境中通过增强CS/DS杂链的形成,介导了多种生长因子信号[3]。在胶质瘤中,DSE的表达上调与肿瘤的侵袭性和不良预后相关[3]。DSE通过增强HB-EGF/ErbB信号通路,促进胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[3]。这表明DSE可能在肿瘤的发生和发展中具有潜在的治疗靶点。
综上所述,DSE基因在维持细胞外基质稳态和肿瘤发生中发挥着重要作用。DSE基因的突变会导致mcEDS的发生,而DSE在肿瘤中的表达上调则可能促进肿瘤的侵袭性和不良预后。因此,深入研究DSE的功能和调控机制,有助于理解mcEDS和肿瘤的发病机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1,2,3,4]。
参考文献:
1. Schirwani, Schaida, Metcalfe, Kay, Wagner, Bart, Sobey, Glenda, Jewell, Rosalyn. 2019. DSE associated musculocontractural EDS, a milder phenotype or phenotypic variability. In European journal of medical genetics, 63, 103798. doi:10.1016/j.ejmg.2019.103798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31655143/
2. Yoshizawa, Takahiro, Kosho, Tomoki. 2023. Mouse Models of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14020436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36833362/
3. Liao, Wen-Chieh, Liao, Chih-Kai, Tsai, You-Huan, Chang, Hung-Ming, Liu, Chiung-Hui. 2018. DSE promotes aggressive glioma cell phenotypes by enhancing HB-EGF/ErbB signaling. In PloS one, 13, e0198364. doi:10.1371/journal.pone.0198364. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29864158/
4. Kosho, Tomoki, Mizumoto, Shuji, Watanabe, Takafumi, Miyake, Noriko, Yamada, Shuhei. 2019. Recent Advances in the Pathophysiology of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome. In Genes, 11, . doi:10.3390/genes11010043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31905796/