INPP5A,也称为inositol polyphosphate 5-phosphatase A,是一种重要的膜相关蛋白。它是一种5-磷酸酶,属于inositol polyphosphate 5-phosphatase家族,负责催化inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)的5位磷酸的去除,生成inositol 1,4-bisphosphate (IP2)。IP3是一种重要的第二信使,在细胞内钙离子动员和信号转导中发挥重要作用。INPP5A的表达和活性受到多种因素的调控,包括细胞内的钙离子浓度、磷酸化状态和与其他蛋白的相互作用等。
INPP5A在多种生物学过程中发挥重要作用,包括细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、细胞迁移和免疫反应等。研究表明,INPP5A在多种癌症中发挥重要作用,包括食管鳞状细胞癌、黑色素瘤和宫颈癌等。在食管鳞状细胞癌中,INPP5A的低表达与TWIST1、MMP-2和EGFR的高表达显著相关,提示INPP5A可能作为一种肿瘤抑制因子,而TWIST1、MMP-2和EGFR则可能作为癌基因,在食管鳞状细胞癌的侵袭和转移中发挥重要作用[1,3]。在黑色素瘤中,INPP5A作为一种合成致死靶点,在GNAQ和GNA11突变型黑色素瘤细胞中发挥重要作用,通过抑制INPP5A的表达,可以导致IP3受体信号通路超活化,细胞内钙离子浓度升高和p53依赖性细胞凋亡[2]。在宫颈癌中,miR-181a-5p通过负向调控INPP5A的表达,促进宫颈癌细胞的增殖和侵袭,并抑制细胞凋亡[8]。
此外,INPP5A在神经系统中也发挥重要作用。INPP5A的基因敲除可以导致小鼠出现共济失调和 cerebellar degeneration,提示INPP5A可能对 Purkinje 细胞的存活至关重要[4]。在Spinocerebellar ataxias type 17 (SCA17)小鼠模型中,突变型TBP可以抑制SP1介导的基因转录,下调INPP5A的表达,导致Purkinje细胞退化[6]。此外,INPP5A的基因多态性与精神分裂症谱系障碍的易感性相关[7]。
INPP5A在骨骼肌中也发挥重要作用。研究表明,人类骨骼肌对高强度间歇训练(HIIT)具有表观遗传记忆,这种记忆主要体现在DNA甲基化和基因表达水平上。在HIIT干预后,INPP5A等基因的表达上调,即使在停训3个月后,这种上调仍然可以观察到[5]。此外,INPP5A等基因的表达上调与乳酸转运和钙信号传导相关,提示INPP5A在骨骼肌的代谢和功能中发挥重要作用[5]。
综上所述,INPP5A是一种重要的膜相关蛋白,参与调控inositol polyphosphate代谢和细胞内钙离子信号传导。INPP5A在多种生物学过程中发挥重要作用,包括细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、细胞迁移、免疫反应、神经系统和骨骼肌等。INPP5A的研究有助于深入理解inositol polyphosphate代谢和细胞内钙离子信号传导的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Fardi Golyan, Fatemeh, Forghanifard, Mohammad Mahdi. 2021. A new gene panel as a marker for ESCC poor prognosis; INPP5A, TWIST1, MMP2, and EGFR. In Advances in medical sciences, 66, 231-236. doi:10.1016/j.advms.2021.03.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33798953/
2. Elbatsh, Ahmed M O, Amin-Mansour, Ali, Haberkorn, Anne, Maira, Sauveur-Michel, Manchado, Eusebio. 2024. INPP5A phosphatase is a synthetic lethal target in GNAQ and GNA11-mutant melanomas. In Nature cancer, 5, 481-499. doi:10.1038/s43018-023-00710-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38233483/
3. Ardalan Khales, Sima, Aarabi, Azadeh, Abbaszadegan, Mohammad Reza, Forghanifard, Mohammad Mahdi. 2022. INPP5A/HLA-G1/IL-10/MMP-21 Axis in Progression of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. In Iranian biomedical journal, 26, 440-53. doi:10.52547/ibj.3716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36437782/
4. Yang, Andy W, Sachs, Andrew J, Nystuen, Arne M. 2015. Deletion of Inpp5a causes ataxia and cerebellar degeneration in mice. In Neurogenetics, 16, 277-85. doi:10.1007/s10048-015-0450-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26051944/
5. Pilotto, Andrea M, Turner, Daniel C, Mazzolari, Raffaele, Sharples, Adam P, Porcelli, Simone. 2024. Human skeletal muscle possesses an epigenetic memory of high-intensity interval training. In American journal of physiology. Cell physiology, 328, C258-C272. doi:10.1152/ajpcell.00423.2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39570634/
6. Liu, Qiong, Huang, Shanshan, Yin, Peng, Pan, Yongcheng, Li, Shihua. 2020. Cerebellum-enriched protein INPP5A contributes to selective neuropathology in mouse model of spinocerebellar ataxias type 17. In Nature communications, 11, 1101. doi:10.1038/s41467-020-14931-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32107387/
7. Fernandez, Arnaud, Drozd, Małgorzata, Thümmler, Susanne, Askenazy, Florence, Capovilla, Maria. 2021. A novel microduplication in INPP5A segregates with schizophrenia spectrum disorder in the family of a patient with both childhood onset schizophrenia and autism spectrum disorder. In American journal of medical genetics. Part A, 185, 1841-1847. doi:10.1002/ajmg.a.62155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33720513/
8. Yang, Meng, Zhai, Xu, Ge, Tingting, Yang, Chang, Lou, Ge. 2017. miR-181a-5p Promotes Proliferation and Invasion and Inhibits Apoptosis of Cervical Cancer Cells via Regulating Inositol Polyphosphate-5-Phosphatase A (INPP5A). In Oncology research, 26, 703-712. doi:10.3727/096504017X14982569377511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28653606/