Themis基因是T细胞系限制性蛋白家族的创始成员,属于一个大型真核生物蛋白家族。Themis基因在胸腺细胞正选择过程中发挥关键作用,与T细胞抗原受体(TCR)下游的信号传导相关。Themis基因的失活研究表明,它在胸腺细胞正选择过程中至关重要,但Themis功能的分子机制尚未完全阐明。
Themis基因位于人类染色体6p22.33上,编码一个含有串联重复的独特球状结构域(称为"CABIT")的蛋白质,该结构域包括一个定义了五个未表征脊椎动物蛋白质家族的半胱氨酸基序。Themis基因的缺陷导致胸腺细胞在正选择过程中的基因表达改变,涉及细胞周期和生存相关基因的表达。这表明Themis基因在维持正选择过程中具有独特功能[2]。
Themis基因在免疫系统的发育和功能中发挥重要作用。Themis基因的缺失导致T细胞成熟缺陷,从双阳性(DP)到CD4单阳性(SP)细胞的成熟过程受损。此外,Themis基因的缺失还与T细胞激活、效应功能和代谢相关。在Themis基因缺失的动物模型中,T细胞的增殖、效应功能(包括抗肿瘤杀伤)和能量代谢的上调受到严重损害[1]。
Themis基因的功能与TCR信号传导有关。研究表明,Themis基因可以增强TCR信号传导,使胸腺细胞能够达到正选择的阈值,避免因缺乏关注而死亡。Themis基因的缺失导致TCR信号传导受损,影响T细胞的激活和效应功能[3]。
Themis基因的表达和稳定性受到多种因素的调控。研究表明,TCR介导的信号传导可以增强Themis蛋白的稳定性。TCR与TCR复合物(TCR-CD3)结合后,USP9X通过去除Themis蛋白上的泛素K48连接链,维持其稳定性。此外,Grb2蛋白可以介导USP9X与LAT的结合,进一步稳定Themis蛋白的表达[5]。
Themis基因的变异与多种免疫相关疾病有关。研究发现,Themis基因的变异与自身免疫性疾病(如炎症性肠病和自身免疫性脑脊髓炎)的发生有关。此外,Themis基因的变异还与肺结核的易感性降低有关[4]。
综上所述,Themis基因在免疫系统的发育和功能中发挥重要作用。Themis基因的缺失导致T细胞成熟缺陷,影响T细胞的激活和效应功能。Themis基因的表达和稳定性受到TCR介导的信号传导的调控。Themis基因的变异与多种免疫相关疾病有关。进一步研究Themis基因的功能和调控机制,有助于深入理解免疫系统的发育和功能,为免疫相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Gautam, Namrata, Wojciech, Lukasz, Yap, Jiawei, Brzostek, Joanna, Gascoigne, Nicholas Rj. 2023. Themis controls T cell activation, effector functions, and metabolism of peripheral CD8+ T cells. In Life science alliance, 6, . doi:10.26508/lsa.202302156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37739454/
2. Johnson, Andy L, Aravind, L, Shulzhenko, Natalia, Cornall, Richard J, Schwartz, Ronald H. 2009. Themis is a member of a new metazoan gene family and is required for the completion of thymocyte positive selection. In Nature immunology, 10, 831-9. doi:10.1038/ni.1769. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19597497/
3. Yang, Cui, Blaize, Gaëtan, Marrocco, Rémi, Saoudi, Abdelhadi, Lesourne, Renaud. 2022. THEMIS enhances the magnitude of normal and neuroinflammatory type 1 immune responses by promoting TCR-independent signals. In Science signaling, 15, eabl5343. doi:10.1126/scisignal.abl5343. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35857631/
4. Torre, Sabrina, Faucher, Sebastien P, Fodil, Nassima, Vidal, Silvia M, Gros, Philippe. 2014. THEMIS is required for pathogenesis of cerebral malaria and protection against pulmonary tuberculosis. In Infection and immunity, 83, 759-68. doi:10.1128/IAI.02586-14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25452553/
5. Garreau, Anne, Blaize, Gaëtan, Argenty, Jérémy, Saoudi, Abdelhadi, Lesourne, Renaud. 2017. Grb2-Mediated Recruitment of USP9X to LAT Enhances Themis Stability following Thymic Selection. In Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 199, 2758-2766. doi:10.4049/jimmunol.1700566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28877990/