TENT4A,也称为Poly(A) polymerase domain containing 7 (PAPD7),是一种非典型的多聚腺苷酸聚合酶,属于TENT家族。TENT家族成员在RNA的3'端进行非模板性核苷酸添加,参与调控RNA的稳定性和功能,影响基因表达和生物学过程。TENT4A在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。
TENT4A和TENT4B是两种非典型的多聚腺苷酸聚合酶,它们负责mRNA的鸟苷酸化。TENT4A和TENT4B产生混合尾部,该尾部含有非腺苷酸残基,其中最常见的是鸟苷酸。单个鸟苷酸残基足以阻碍去腺苷酸化酶CCR4-NOT复合物,该复合物剪裁尾部并在3'端暴露鸟苷酸。一致地,TENT4A和TENT4B的耗尽导致细胞中mRNA半衰期和丰度的降低。因此,TENT4A和TENT4B产生的混合尾部可以保护mRNA免受快速去腺苷酸化。这项研究揭示了混合尾部的作用,并扩展了转录后基因调控的复杂性[1]。
TENT4A是一种非典型的多聚腺苷酸聚合酶,其功能在多种生物学途径中发挥重要作用。TENT4A通过多层调控转损伤DNA合成(TLS),其中错误倾向的DNA聚合酶绕过未修复的DNA损伤。TENT4A调节DNA聚合酶η和RAD18 E3连接酶的mRNA稳定性和/或翻译,RAD18 E3连接酶将聚合酶引导至复制停滞位点并单泛素化PCNA,从而使错误倾向的DNA聚合酶能够被募集到受损的DNA位点。值得注意的是,除了通过控制其多聚腺苷酸尾部来影响RAD18 mRNA的稳定性外,TENT4A还通过肿瘤抑制因子CYLD和长非编码反义RNA PAXIP1-AS2间接调节RAD18,而PAXIP1-AS2 previously没有已知的功能。敲低TENT4A或CYLD的表达,或过表达PAXIP1-AS2,导致RAD18蛋白和DNA聚合酶η的减少,TLS减少,突出了PAXIP1-AS2作为一种新的TLS调节因子。生物信息学分析表明,TLS错误倾向的DNA聚合酶基因及其与TENT4A相关的调节因子在子宫内膜癌基因组中经常发生突变,表明TLS在该癌症中失调[2]。
TENT4A和TENT4B在哺乳动物中负责3' RNA尿苷化,这是一种非模板性尿苷酸添加到RNA末端的过程。尿苷化在调节mRNA和non-coding RNAs的稳定性方面发挥着重要作用。TENT4A和TENT4B产生的混合尾部可以保护mRNA免受快速去腺苷酸化,从而影响基因表达和生物学过程。此外,TENT4A和TENT4B还参与调节microRNAs的生物发生和功能,以及组蛋白mRNA的稳定性和复制。TENT4A和TENT4B的研究有助于深入理解RNA尿苷化的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[3]。
TENT4A和TENT4B在人类卵母细胞-胚胎转化(OET)过程中发挥重要作用。在人类OET中,母源mRNA通过多聚腺苷酸尾部进行转录后调控。TENT4A和TENT4B在OET过程中参与了母源mRNA的重塑。在OET过程中,母源mRNA的3'端多聚腺苷酸尾部和内部非A残基高度动态变化。母源mRNA经历全局重塑:在去腺苷酸化或部分降解到3'-UTRs之后,它们重新多聚腺苷酸化以产生多聚腺苷酸降解中间体,同时大量非A残基,特别是内部长连续U残基,被整合到新合成的多聚腺苷酸尾部中。此外,TUT4和TUT7参与了U残基的整合,BTG4介导的去腺苷酸化产生母源mRNA重新多聚腺苷酸化的底物,而TENT4A和TENT4B将内部G残基整合到尾部。母源mRNA重塑进一步通过PAIso-seq2得到证实。重要的是,母源mRNA重塑对于人类胚胎的第一次分裂至关重要。这些发现扩展了我们对于人类OET过程中母源mRNA转录后调控的理解[4]。
TENT4A和TENT4B在病毒RNA的稳定性和功能中也发挥着重要作用。病毒RNA的3'端多聚腺苷酸尾部对于病毒基因表达和复制至关重要。TENT4A和TENT4B产生的混合尾部可以保护病毒RNA免受快速去腺苷酸化,从而影响病毒基因表达和复制。此外,TENT4A和TENT4B还参与调节病毒RNA的核输出和翻译。TENT4A和TENT4B的研究有助于深入理解病毒RNA的稳定性和功能,为病毒的治疗和预防提供新的思路和策略[5][6]。
TENT4A和TENT4B在慢性乙型肝炎(CHB)病毒感染中发挥重要作用。CHB病毒感染的特征是高水平的循环非感染性小脂质HBV表面抗原(HBsAg)囊泡。TENT4A和TENT4B通过HBV RNA尾部稳定HBsAg的表达,从而影响CHB病毒的复制和传播。此外,TENT4A和TENT4B的化学抑制可以恢复TERC水平,恢复正确的端粒酶定位,并延长端粒,从而为DC患者提供潜在的治疗方法[5][7]。
综上所述,TENT4A是一种重要的非典型多聚腺苷酸聚合酶,参与调控RNA的稳定性和功能,影响基因表达和生物学过程。TENT4A在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。此外,TENT4A还参与调节病毒RNA的稳定性和功能,为病毒的治疗和预防提供新的思路和策略。TENT4A的研究有助于深入理解RNA修饰的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Lim, Jaechul, Kim, Dongwan, Lee, Young-Suk, Ahn, Kwangseog, Kim, V Narry. 2018. Mixed tailing by TENT4A and TENT4B shields mRNA from rapid deadenylation. In Science (New York, N.Y.), 361, 701-704. doi:10.1126/science.aam5794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30026317/
2. Swain, Umakanta, Friedlander, Gilgi, Sehrawat, Urmila, Geacintov, Nicholas E, Livneh, Zvi. 2021. TENT4A Non-Canonical Poly(A) Polymerase Regulates DNA-Damage Tolerance via Multiple Pathways That Are Mutated in Endometrial Cancer. In International journal of molecular sciences, 22, . doi:10.3390/ijms22136957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34203408/
3. Menezes, Miriam R, Balzeau, Julien, Hagan, John P. 2018. 3' RNA Uridylation in Epitranscriptomics, Gene Regulation, and Disease. In Frontiers in molecular biosciences, 5, 61. doi:10.3389/fmolb.2018.00061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30057901/
4. Liu, Yusheng, Zhao, Han, Shao, Fanghong, Wu, Keliang, Lu, Falong. 2023. Remodeling of maternal mRNA through poly(A) tail orchestrates human oocyte-to-embryo transition. In Nature structural & molecular biology, 30, 200-215. doi:10.1038/s41594-022-00908-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36646905/
5. Mouzannar, Karim, Schauer, Anne, Liang, T Jake. 2024. The Post-Transcriptional Regulatory Element of Hepatitis B Virus: From Discovery to Therapy. In Viruses, 16, . doi:10.3390/v16040528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38675871/
6. Kim, Dongwan, Lee, Young-Suk, Jung, Soo-Jin, Ahn, Kwangseok, Kim, V Narry. 2020. Viral hijacking of the TENT4-ZCCHC14 complex protects viral RNAs via mixed tailing. In Nature structural & molecular biology, 27, 581-588. doi:10.1038/s41594-020-0427-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32451488/
7. Hyrina, Anastasia, Jones, Christopher, Chen, Darlene, Ganem, Don, Holdorf, Meghan. . A Genome-wide CRISPR Screen Identifies ZCCHC14 as a Host Factor Required for Hepatitis B Surface Antigen Production. In Cell reports, 29, 2970-2978.e6. doi:10.1016/j.celrep.2019.10.113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31801065/