Tbc1d25,也称为TBC1 domain family member 25,是一种重要的蛋白质编码基因。Tbc1d25在多种生物学过程中发挥作用,包括心脏重塑、男性不育、骨代谢和癌症发生。Tbc1d25的表达和功能受到严格的调控,其异常表达和功能改变与多种疾病的发生和发展密切相关。
心脏重塑是心力衰竭的一个重要早期事件,受多种信号通路的调节。研究发现,Tbc1d25在病理性心脏重塑过程中表达上调。通过部分横主动脉缩窄(TAC)诱导TBC1D25敲除小鼠和野生型小鼠的心脏重塑,结果显示敲除TBC1D25加剧了心脏肥大、纤维化和功能障碍。同时,在H9C2细胞和NRCMs中过表达TBC1D25可以减轻Angiotensin II诱导的心肌细胞肥大。此外,TBC1D25缺陷增加了TAK1及其下游分子(JNK和p38)的磷酸化水平,而过表达的TBC1D25抑制了TAK1、JNK和p38的磷酸化。TAK1是这一过程中的关键分子。此外,通过免疫沉淀和GST pull-down实验证实,TBC1D25可以直接与TAK1相互作用,且该相互作用需要TBC1D25羧基端至少138至226位氨基酸和TAK1羧基端1至300位氨基酸。研究结果表明,TBC1D25通过调节TAK1-JNK/p38信号通路抑制病理性心脏重塑,这表明TBC1D25可能成为心力衰竭治疗的一个有希望的靶点[1]。
男性不育是一种异质性疾病,可能是由涉及精子发生的分子和细胞途径的破坏引起的。研究发现,一个家族中的少精症呈X连锁模式,外显子测序揭示了TBC1D25基因中的一个致病性错义变异[NM_002536, c.149 A > C, p.(Glu50Ala)]。鉴于该基因在睾丸中的广泛表达和变异对其与ATG8同源物的相互作用的影响,研究人员认为TBC1D25变异可能在导致该家族少精症中发挥作用。这是首次报道TBC1D25在导致男性不育中的作用[2]。
骨Paget病(PDB)是一种骨代谢疾病,其特征是骨重塑过度活跃。研究发现,TBC1D25基因的RNA剪接变异与PDB的发生有关。通过PCR筛选策略研究29例PDB患者和26例健康供体(HD)的破骨细胞(OC)培养物中的选择性剪接(AS)事件,发现6个AS事件与PDB显著相关,但与p62P392L突变无关。这些基因包括LGALS8、RHOT1、CASC4、USP4、TBC1D25和PIDD。此外,RHOT1和LGALS8基因在Pagetic OCs中上调,而CASC4和RHOT1基因在有p62P392L突变的OCs中上调。最终,研究发现LGALS8、RHOT1、USP4、TBC1D25和PIDD编码的蛋白质在人类OCs中表达。这项研究揭示了OC生物学中的未知参与者,并可能为PDB的发病机制提供新的概念[3]。
Raf激酶抑制剂蛋白(RKIP)是一种多功能适配蛋白,在多种信号通路中发挥重要作用。研究发现,RKIP在前列腺癌的发展中与上皮间质转化(EMT)和自噬有关。通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)研究了RKIP与EMT和自噬基因产物的相互作用。研究发现,RKIP与一个EMT基因产物和七个自噬基因产物(TGFBR1;PIK3C3、PIK3CB、TBC1D25、TBC1D5、TOLLIP、WDR45和WIPI1)具有潜在的相互作用。此外,研究人员还发现了一些可能调节这些基因产物表达的转录调节因子。最后,通过共聚焦显微镜分析在前列腺癌细胞系中验证了一些RKIP的相互作用。总之,RKIP在前列腺癌的发展中与EMT和自噬相互作用,作为同一功能单元的一部分[4]。
综上所述,Tbc1d25在多种生物学过程中发挥作用,包括心脏重塑、男性不育、骨代谢和癌症发生。Tbc1d25的表达和功能受到严格的调控,其异常表达和功能改变与多种疾病的发生和发展密切相关。进一步研究Tbc1d25在疾病发生发展中的作用机制,将有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Guo, Sen, Liu, Yuan, Gao, Lu, Li, Yan, Zhao, Luosha. 2020. TBC1D25 Regulates Cardiac Remodeling Through TAK1 Signaling Pathway. In International journal of biological sciences, 16, 1335-1348. doi:10.7150/ijbs.41130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32210723/
2. Nawaz, Shoaib, Hussain, Shabir, Basit, Sulman, Ahmad, Wasim. 2021. First evidence of involvement of TBC1D25 in causing human male infertility. In European journal of medical genetics, 64, 104142. doi:10.1016/j.ejmg.2021.104142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33460826/
3. Klinck, Roscoe, Laberge, Gino, Bisson, Martine, Brown, Jacques P, Roux, Sophie. 2014. Alternative splicing in osteoclasts and Paget's disease of bone. In BMC medical genetics, 15, 98. doi:10.1186/s12881-014-0098-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25115182/
4. Ahmed, Mahmoud, Lai, Trang Huyen, Zada, Sahib, Yun, Miyong, Kim, Deok Ryong. 2018. Functional Linkage of RKIP to the Epithelial to Mesenchymal Transition and Autophagy during the Development of Prostate Cancer. In Cancers, 10, . doi:10.3390/cancers10080273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30115852/