Syt1,也称为Synaptotagmin 1,是一种在神经系统中广泛表达的蛋白,主要定位于突触前膜。Syt1在突触囊泡的融合和释放过程中发挥着关键作用,是突触传递过程中的一个重要调节因子。Syt1通过其C2结构域与钙离子结合,从而激活SNARE复合物,促进囊泡与突触前膜的融合和神经递质的释放。
Syt1在多种神经精神疾病的发生发展中发挥着重要作用。在缺血性脑损伤中,急性缺血会导致自噬的早期上调,进而导致溶酶体功能障碍和突触结构损伤。研究表明,溶酶体功能障碍与自噬早期上调相关,而Syt1作为突触前膜上的一个关键蛋白,其功能异常可能导致突触结构损伤和神经元功能障碍[1]。
在精神分裂症中,突触功能障碍是其核心病理生理学特征。研究发现,STON2基因的变异会影响Syt1的转运,从而导致突触传递和短期可塑性受损,并出现类似精神分裂症的行为。此外,携带STON2变异的患者对某些抗精神病药物的反应更好,这表明Syt1的转运调节可能成为精神分裂症治疗的潜在靶点[2]。
Syt1不仅在突触传递中发挥作用,还参与线粒体脂质转运和呼吸。PERK蛋白可以招募E-Syt1到内质网-线粒体接触点,从而促进脂质在两者之间的转运,维持线粒体功能。E-Syt1的缺失或其脂质转运结构域的破坏会导致线粒体呼吸受损,表明E-Syt1是维持线粒体稳态和功能的关键分子[3]。
此外,Syt1基因的变异与多种精神疾病相关。研究发现,Syt1基因的特定变异rs2251214与注意缺陷多动障碍、反社会型人格障碍等外部化行为以及可卡因使用障碍相关。此外,该变异还与认知功能受损相关,表明Syt1可能参与了精神疾病的发生发展过程[4][5]。
在神经发育障碍中,Syt1基因的变异也与严重的智力障碍、行为异常、运动障碍等多种症状相关。研究表明,Syt1基因的变异可能导致神经发育异常,从而引起神经发育障碍[6]。
在胶质母细胞瘤中,Syt1也被发现与肿瘤细胞增殖相关。研究发现,Syt1的表达与肿瘤细胞增殖相关,并且可能成为治疗胶质母细胞瘤的潜在靶点[7]。
在RNA编辑中,A-to-I RNA编辑是一种重要的RNA修饰方式,参与调控基因表达和蛋白质功能。研究发现,在昆虫Adar基因和Syt1基因中,保守的A-to-I RNA编辑位点的存在可能具有适应性,并且这种编辑方式可能通过“表观遗传”的方式调节蛋白质多样性,避免基因组突变的负面影响[8]。
综上所述,Syt1作为一种重要的突触蛋白,在突触传递、线粒体功能、神经精神疾病和神经发育障碍中发挥着重要作用。此外,Syt1的RNA编辑也可能具有适应性,为蛋白质功能的调控提供了一种新的机制。深入研究Syt1的功能和调控机制,有助于揭示神经精神疾病和神经发育障碍的发病机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Zhang, Xia, Wei, Mengping, Fan, Jiahui, Yin, Yanling, Wang, Wei. 2020. Ischemia-induced upregulation of autophagy preludes dysfunctional lysosomal storage and associated synaptic impairments in neurons. In Autophagy, 17, 1519-1542. doi:10.1080/15548627.2020.1840796. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33111641/
2. Ma, Yuanlin, Gao, Kai, Sun, Xiaoxuan, Zhang, Dai, Li, Jun. 2024. STON2 variations are involved in synaptic dysfunction and schizophrenia-like behaviors by regulating Syt1 trafficking. In Science bulletin, 69, 1458-1471. doi:10.1016/j.scib.2024.02.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38402028/
3. Sassano, Maria Livia, van Vliet, Alexander R, Vervoort, Ellen, Felipe-Abrio, Blanca, Agostinis, Patrizia. 2023. PERK recruits E-Syt1 at ER-mitochondria contacts for mitochondrial lipid transport and respiration. In The Journal of cell biology, 222, . doi:10.1083/jcb.202206008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36821088/
4. da Silva, Bruna S, Cupertino, Renata B, Schuch, Jaqueline B, Bau, Claiton H D, Rovaris, Diego L. 2019. The association between SYT1-rs2251214 and cocaine use disorder further supports its role in psychiatry. In Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 94, 109642. doi:10.1016/j.pnpbp.2019.109642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31059723/
5. Wu, Nan-Nan, Feng, Rui-Rui, Zhang, Yu, Cao, Ji-Min, Yin, Li-Tian. . [Effects of Synaptotagmin1 gene knockout on the behavior of mice]. In Zhongguo ying yong sheng li xue za zhi = Zhongguo yingyong shenglixue zazhi = Chinese journal of applied physiology, 38, 97-101. doi:10.12047/j.cjap.6233.2022.034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36031564/
6. T, Premkumar, Katta, Bhavana, Lulu S, Sajitha, Sundararajan, Vino. 2023. Gene expression analysis reveals GRIN1, SYT1, and SYN2 as significant therapeutic targets and drug repurposing reveals lorazepam and lorediplon as potent inhibitors to manage Alzheimer's disease. In Journal of biomolecular structure & dynamics, 42, 10352-10373. doi:10.1080/07391102.2023.2256878. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37691428/
7. Wang, Liping, Li, Xinyi, Xu, Chengshi, Li, Yirong, Li, Zhiqiang. 2024. Unveiling novel cell clusters and biomarkers in glioblastoma and its peritumoral microenvironment at the single-cell perspective. In Journal of translational medicine, 22, 551. doi:10.1186/s12967-024-05313-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851695/
8. Zheng, Caiqing, Ma, Ling, Song, Fan, Li, Hu, Duan, Yuange. 2024. Comparative genomic analyses reveal evidence for adaptive A-to-I RNA editing in insect Adar gene. In Epigenetics, 19, 2333665. doi:10.1080/15592294.2024.2333665. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38525798/