GPR139是一种古老的G蛋白偶联受体,主要在中脑的多个区域表达,如缰核、纹状体和下丘脑。这个基因在脊椎动物中高度保守,这表明它在神经生理学中发挥着基础性的重要作用。研究表明,GPR139的表达和功能的失调与异常行为、认知障碍、睡眠和警觉性的改变以及物质滥用和戒断有关[1]。动物敲除模型表明,GPR139通过调节μ-阿片受体(MOR)的信号传导活性,发挥抗阿片作用,并影响行为模型中的戒断症状和痛觉敏感性[1]。使用替代激动剂如TAK-041和JNJ-63533054对GPR139活性的调节在实验模型中显示出有希望的结果;然而,TAK-041在临床试验中的使用产生了不同的效果,并未达到预期的首要终点[1]。
GPR139基因在人类和老鼠的大脑中主要表达,而GPR142基因则在更广泛的组织和器官中表达,包括脑和周围腺体。GPR139和GPR142在氨基酸水平上具有50%的同一性和67%的同源性,与其他G蛋白偶联受体相比,只有20-25%的同一性,这表明它们是一个新的亚分支[3]。GPR139的信号传导需要与抑制性G蛋白耦合,并由磷脂酶C介导[3]。
GPR139的基因突变与多种神经精神疾病有关。例如,GPR139基因的突变与精神分裂症和认知功能有关[2]。此外,GPR139的基因表达与胶质母细胞瘤的复发有关,LHX5和TLX1基因的低表达与不良预后相关[4]。这表明GPR139在神经精神疾病和肿瘤发生中发挥着重要作用。
GPR139的信号传导机制也在动物模型中得到研究。例如,在秀丽线虫中,GPR139的孤儿受体与MIP信号传导相关,调节厌恶性的味觉学习[5]。这表明GPR139在动物行为和记忆中发挥着重要作用。
GPR139作为一种古老的G蛋白偶联受体,在神经生理学、神经精神疾病和肿瘤发生中发挥着重要作用。它通过调节阿片受体信号传导和影响神经精神疾病和肿瘤的发生发展,发挥着重要作用。未来的研究可以进一步探索GPR139的信号传导机制和功能,为治疗神经精神疾病和肿瘤提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Chan, Minyu, Ogawa, Satoshi. 2025. GPR139, an Ancient Receptor and an Emerging Target for Neuropsychiatric and Behavioral Disorders. In Molecular neurobiology, , . doi:10.1007/s12035-025-04828-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40102345/
2. Brouwer, Rachel M, Klein, Marieke, Grasby, Katrina L, Thompson, Paul M, Hulshoff Pol, Hilleke E. 2022. Genetic variants associated with longitudinal changes in brain structure across the lifespan. In Nature neuroscience, 25, 421-432. doi:10.1038/s41593-022-01042-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35383335/
3. Süsens, Ute, Hermans-Borgmeyer, Irm, Urny, Jens, Schaller, H Chica. 2005. Characterisation and differential expression of two very closely related G-protein-coupled receptors, GPR139 and GPR142, in mouse tissue and during mouse development. In Neuropharmacology, 50, 512-20. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16378626/
4. Ren, Peng, Wang, JingYa, Li, Lei, Zeng, ZhiRui, Zhang, HongMei. . Identification of key genes involved in the recurrence of glioblastoma multiforme using weighted gene co-expression network analysis and differential expression analysis. In Bioengineered, 12, 3188-3200. doi:10.1080/21655979.2021.1943986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34238116/
5. Peymen, Katleen, Watteyne, Jan, Borghgraef, Charline, Beets, Isabel, Schoofs, Liliane. 2019. Myoinhibitory peptide signaling modulates aversive gustatory learning in Caenorhabditis elegans. In PLoS genetics, 15, e1007945. doi:10.1371/journal.pgen.1007945. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779740/