基因Plk4，也称为Polo-like kinase 4，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，负责调节中心体的复制。中心体是细胞周期中负责微管形成的重要细胞器，而微管则对有丝分裂纺锤体的组装至关重要。Plk4通过控制中心体复制来确保细胞分裂的准确性，其功能异常可能导致中心体数目异常、有丝分裂缺陷、染色体不稳定，并最终引发肿瘤发生。

Plk4在多种癌症中表现出异常表达，并且具有预后价值。针对Plk4的抑制剂已被开发出来，并在体外和体内实验中显示出抑制肿瘤生长的作用。Plk4在中心体扩增和肿瘤进展中发挥着重要作用。单独使用或与其他药物联合使用PLK4抑制剂已显示出显著的抗癌活性，这表明了癌症治疗的一种潜在策略。

在神经母细胞瘤和乳腺癌中，含有TRIM37基因的17号染色体区域经常发生扩增，这使得这些癌症类型对PLK4抑制剂高度敏感。低水平的TRIM37可以加速无中心体有丝分裂，而高水平的TRIM37则会抑制无中心体有丝分裂，导致有丝分裂失败和细胞增殖停止。因此，TRIM37是决定细胞对PLK4抑制敏感性的一项关键因素。这为使用PLK4抑制剂来触发选择性有丝分裂失败并治疗这些癌症提供了新的途径[1]。

在急性髓系白血病（AML）中，TP53突变是一种非常致命的癌症，预后极差。PLK4的表达在TP53野生型AML中受到p53信号通路的抑制，而在TP53突变的AML细胞系和原发性样本中表达增加。短期PLK4抑制会导致TP53野生型AML中的DNA损伤和细胞凋亡。长期PLK4抑制则会抑制TP53突变的AML生长，并伴随DNA损伤、细胞凋亡、衰老、多倍性和细胞分裂缺陷。PLK4/PRMT5/EZH2/H3K27me3轴在TP53野生型和突变型AML中被证明，PLK4诱导的PRMT5磷酸化导致组蛋白修饰。在TP53突变的AML中，组蛋白修饰和多倍性激活了cGAS-STING通路，导致细胞因子和趋化因子的分泌以及巨噬细胞和T细胞的活化。在体内实验中，PLK4抑制也诱导了细胞因子和趋化因子的表达，并且与抗CD47抗体联合使用，可以协同降低白血病负荷并延长动物生存期。这项研究揭示了PLK4在TP53突变AML中的致病作用，并可能为治疗这种疾病提供新的策略[2]。

Plk4在乳腺癌中也发挥着重要作用。乳腺癌的发生是由一系列分子改变引起的，这些改变破坏了细胞周期的检查点，导致异常细胞增殖和基因组不稳定。针对细胞周期调节因子的靶向药理学抑制长期以来被认为是一种有前景的抗癌策略。PLK4等细胞周期因子的抑制可以克服CDK4/6抑制剂耐药性，诱导合成致死性或使肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。这些发现为乳腺癌治疗提供了新的思路和策略[3]。

PLK4在肝细胞癌（HCC）的转移中也起着重要作用。TEC酪氨酸激酶通过磷酸化稳定PLK4，从而促进HCC细胞的迁移和侵袭。TEC直接在酪氨酸86残基上磷酸化PLK4，这不仅稳定了蛋白质，还增强了PLK4介导的HCC细胞侵袭。转录组测序进一步表明，PLK4通过调节焦点粘附激酶的磷酸化来调节焦点粘附通路，从而促进HCC细胞的迁移。这些结果表明，PLK4在HCC转移中发挥着重要作用，并揭示了PLK4通过TEC磷酸化促进HCC转移的机制[4]。

PLK4还可以增强三阴性乳腺癌（TNBC）的放射敏感性。PLK4抑制可以通过过表达CFI-400945或Centrinone B或其下调siRNA来实现，当与放射治疗（RT）联合使用时，与未治疗或单治疗的细胞相比，在TNBC细胞系和患者来源的类器官（PDOs）中显著增加了抗增殖作用。抗肿瘤协同作用在PDOs中使用CFI-400945和RT处理时观察到。研究结果表明，PLK4是增强TNBC中RT抗癌效果的潜在靶点，至少部分是通过中心体过度扩增来调节的。这些结果支持进一步研究抗PLK4剂和RT作为抗癌联合治疗策略的机制和转化研究[5]。

综上所述，PLK4是一种重要的细胞周期调节因子，在中心体复制和肿瘤发生中发挥着关键作用。PLK4的异常表达与多种癌症的发生和发展密切相关，并且是癌症治疗的一个有希望的靶点。针对PLK4的抑制剂的开发和研究正在不断进行中，这有望为癌症治疗提供新的策略和药物。