智鼠故事 
C57BL/6JCya-Hdac4em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Hdac4-flox
产品编号：
S-CKO-05372
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Hdac4-flox mice (Strain S-CKO-05372) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Hdac4em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-208727-Hdac4-B6J-VA
产品编号
S-CKO-05372
基因名
Hdac4
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
HD4；4932408F19Rik
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:3036234 Mice homozygous for a gene trap allele exhibit increased thermal nociception threshold and seizures. Mice homozygous for a knock-out allele exhibit postnatal lethality, exencephaly, and abnormal skeleton morphology and physiology.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Hdac4位于小鼠的1号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Hdac4基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Hdac4-flox小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）构建的条件性基因敲除小鼠。Hdac4基因位于小鼠1号染色体上，由27个外显子组成，其中ATG起始密码子在2号外显子，TAG终止密码子在27号外显子。条件性敲除区域（cKO区域）位于4号外显子，包含242个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Hdac4基因功能的丧失。Hdac4-flox小鼠模型的构建过程包括将基因编辑技术和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。携带敲除等位基因的小鼠表现出出生后死亡、无脑和异常的骨骼形态和生理。Hdac4基因敲除小鼠可用于研究Hdac4基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
基因Hdac4，也称为组蛋白脱乙酰酶4，是一种重要的组蛋白脱乙酰酶。组蛋白脱乙酰酶通过去除组蛋白上的乙酰基团来调节基因转录，影响染色质的结构和基因表达。Hdac4属于IIa类组蛋白脱乙酰酶，与其他组蛋白脱乙酰酶相比，Hdac4在多种细胞类型和生理过程中发挥着独特的作用。
Hdac4在T细胞发育和分化中起着关键作用。研究发现，Hdac4和Hdac7在Th17细胞分化过程中选择性诱导，指导Th17细胞从幼稚CD4+ T细胞分化[1]。Hdac4通过与转录因子JunB相互作用，促进Th17特征基因如Il17a/f的转录激活。相反，Hdac7与转录因子Aiolos和Smrt/Ncor1-Hdac3核心抑制因子协同作用，抑制Th17负调节因子如Il2的转录。通过药理学或遗传学方法抑制Hdac4/7可以有效地减轻Th17细胞介导的肠道炎症[1]。
Hdac4在癫痫的发生发展中起着重要作用。研究发现，Hdac4基因沉默可以减轻癫痫大鼠模型的癫痫发作程度、潜伏期和持续时间，并改善认知功能。Hdac4基因沉默通过上调GABAARα1和GABAARα4水平，以及下调GAD65、GAT-1和GAT-3水平，从而抑制GABA信号通路[2]。
Hdac4在胰腺癌的代谢和转移中起着重要作用。研究发现，Hdac4通过ALKBH5-HDAC4-HIF1α正反馈回路调控缺氧诱导的胰腺癌细胞糖酵解代谢。缺氧条件下，m6A去甲基化酶ALKBH5介导总mRNA m6A修饰的减少，而Hdac4作为m6A修饰的关键靶基因，其稳定性增加，进而促进糖酵解代谢和细胞迁移[3]。此外，吸烟可以促进PDAC细胞的侵袭和转移，而HDAC4是吸烟诱导的PDAC细胞侵袭和转移的关键介质[8]。
Hdac4在肌肉纤维类型特异性基因表达程序中起着重要作用。研究发现，Hdac4主要定位于快/糖酵解纤维的细胞核中，而在慢/氧化纤维中主要定位于细胞质。细胞质的定位与慢/氧化纤维中HDAC4的过度磷酸化相关。Hdac4通过抑制MEF2依赖性、PGC-1α介导的氧化代谢基因程序，调节肌肉纤维类型特异性基因表达[4]。
Hdac4在软骨细胞基因表达中起着重要作用。研究发现，机械压缩通过刺激Ser/Thr磷酸蛋白磷酸酶2A（PP2A）活性，导致HDAC4去磷酸化，从而诱导HDAC4从细胞质转移到细胞核。去磷酸化的HDAC4定位于细胞核，通过转录抑制Runx2基因的表达，从而调节软骨细胞基因表达[5]。
Hdac4在睡眠-觉醒周期中起着重要作用。研究发现，SIK3-HDAC4通路通过NMS阳性神经元调节SCN的唤醒时间和昼夜周期长度。SIK3缺陷导致GABA能神经元中SCN的唤醒峰相延迟，昼夜周期延长。而HDAC4杂合缺陷导致昼夜周期缩短，唤醒峰相延迟[7]。
Hdac4在厌食症的发生发展中可能起着重要作用。研究发现，HDAC4基因的A786T错义突变与厌食症的发生发展相关。此外，HDAC4位点的甲基化差异在厌食症患者的外周组织中显著[6]。
综上所述，Hdac4是一种重要的组蛋白脱乙酰酶，参与调控多种细胞类型和生理过程中的基因表达和生物学过程。Hdac4在T细胞发育和分化、癫痫、胰腺癌、肌肉纤维类型特异性基因表达程序、软骨细胞基因表达、睡眠-觉醒周期和厌食症等方面发挥着重要作用。对Hdac4的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Cheung, Ka Lung, Zhao, Li, Sharma, Rajal, Tsankov, Alexander, Zhou, Ming-Ming. 2024. Class IIa HDAC4 and HDAC7 cooperatively regulate gene transcription in Th17 cell differentiation. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2312111121. doi:10.1073/pnas.2312111121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38657041/
2. Zhang, Yinian, Dong, Hua-Teng, Duan, Lei, Hou, Bo-Ru, Pan, Ya-Wen. 2019. HDAC4 gene silencing alleviates epilepsy by inhibition of GABA in a rat model. In Neuropsychiatric disease and treatment, 15, 405-416. doi:10.2147/NDT.S181669. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30787615/
3. Liu, Xiaoyan, Feng, Maoxiao, Hao, Xiaodong, Du, Lutao, Wang, Chuanxin. 2023. m6A methylation regulates hypoxia-induced pancreatic cancer glycolytic metabolism through ALKBH5-HDAC4-HIF1α positive feedback loop. In Oncogene, 42, 2047-2060. doi:10.1038/s41388-023-02704-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37149664/
4. Cohen, Todd J, Choi, Moon-Chang, Kapur, Meghan, Yan, Zhen, Yao, Tso-Pang. 2015. HDAC4 regulates muscle fiber type-specific gene expression programs. In Molecules and cells, 38, 343-8. doi:10.14348/molcells.2015.2278. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25728750/
5. Chen, Chongwei, Wei, Xiaochun, Wang, Shaowei, Zhang, Jianzhong, Wei, Lei. 2016. Compression regulates gene expression of chondrocytes through HDAC4 nuclear relocation via PP2A-dependent HDAC4 dephosphorylation. In Biochimica et biophysica acta, 1863, 1633-42. doi:10.1016/j.bbamcr.2016.04.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27106144/
6. Sild, Mari, Booij, Linda. 2019. Histone deacetylase 4 (HDAC4): a new player in anorexia nervosa? In Molecular psychiatry, 24, 1425-1434. doi:10.1038/s41380-019-0366-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30742020/
7. Asano, Fuyuki, Kim, Staci J, Fujiyama, Tomoyuki, Funato, Hiromasa, Yanagisawa, Masashi. 2023. SIK3-HDAC4 in the suprachiasmatic nucleus regulates the timing of arousal at the dark onset and circadian period in mice. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120, e2218209120. doi:10.1073/pnas.2218209120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36877841/
8. Yang, Jiyong, Chheda, Chintan, Lim, Adrian, Pandol, Stephen J, Edderkaoui, Mouad. . HDAC4 Mediates Smoking-Induced Pancreatic Cancer Metastasis. In Pancreas, 51, 190-195. doi:10.1097/MPA.0000000000001998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35404896/
